I geni associati allo sviluppo del diabete

• Diagnostica

Ci sono alleli di un numero di geni polimorfici associati al diabete mellito di tipo 1 e hanno ricevuto nella pratica clinica il nome di geni predisponenti o marcatori genetici del diabete di tipo 1. Sono stati trovati anche alleli associati a un basso rischio di sviluppare diabete di tipo 1, chiamati protettori.

Per le caratteristiche comparative della "forza" dei marcatori genetici, viene utilizzato l'indice di rischio relativo - il rapporto tra il rischio di malattia sviluppato nelle strade, positivo per questo marcatore, a quello delle persone che ne sono negative. Studio con 290 polimorfico litnyhlokusov mikrosatel- localizzata su tutti i cromosomi umani ha rivelato in diversi cromosomi di oltre 20 regioni del genoma che possono essere associati con lo sviluppo di diabete di tipo 1. Di questi, il maggior contributo è dato dai geni della 2a classe del complesso principale di istocompatibilità - il sistema HLA. I geni dell'insulina, i geni CTLA-4, PTPN-22, che svolgono un ruolo chiave nel coordinare la risposta immunitaria, ecc., Hanno il maggior valore tra gli altri.

Locus HLA (IDDM1)
Il principale complesso di istocompatibilità è così chiamato perché i geni di questa regione determinano la velocità con cui viene rigettata la pelle o qualsiasi altro innesto di tessuto. I geni di questa regione codificano per proteine ​​del sistema HLA coinvolte nell'implementazione della risposta immunitaria. Circa la metà del rischio genetico è risultata causata dai prodotti dei geni HLA complessi localizzati sul braccio corto del cromosoma 6. Questa stima si basa su studi sugli indicatori di rischio di malattia tra fratelli, a seconda della loro identità HLA, ottenuti da materiale familiare: questo rischio è 1 % per fratelli completamente diversi da HLA, 5% per fratelli semi-identici (con un aplotipo comune e uno diverso) e il 16% per fratelli completamente HLA-identici. Supponendo che il contributo dei fattori genetici al rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 sia di circa il 50%, il contributo completo degli alleli polimorfici del locus HLA può essere stimato al 25%. Questo ruolo di primo piano di HLA come un fattore di rischio per il diabete di tipo I non HLA-tipizzazione del parametro più informativo di individuare soggetti umani ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia, per esempio, negli studi delle singole popolazioni, come gli studenti in paesi con un alto rischio di sviluppare il diabete 1 o fratelli sani tipo pazienti con diabete di tipo 1.

In Finlandia, che ha il più alto tasso di incidenza del diabete di tipo 1, continua ad aumentare, la tipizzazione HLA viene eseguita su tutti i neonati e in gruppi ad alto rischio, gli indicatori immunologici sono monitorati.

Negli studi iniziali, utilizzando la sierotipizzazione HLA, gli alleli HLA di classe I, come A1 o B8, sono stati suggeriti come marcatori di un aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo 1. Successivamente, i geni HLA di classe II, che sono in uno stato di collegamento di squilibrio con gli alleli di classe I menzionati, sono stati identificati come veri "colpevoli" coinvolti nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1. Gli antigeni di classe II sono normalmente presenti sulla superficie di alcune cellule del sistema immunitario e svolgono un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitaria. Originariamente si riteneva che un aumentato rischio di sviluppare la malattia fosse associato ai prodotti dei geni HLA-DR. Inoltre, l'uso di più metodi high-tech ha mostrato che i geni HLA-DQ, che sono in collegamento non di equilibrio con il primo, hanno un'influenza più forte sul rischio di sviluppare il diabete di tipo 1.

Infine, oggi generalmente accettato che, anche se il polimorfismo dei geni HLA-DQ ha generalmente un'influenza dominante sul rischio di malattie, geni HLA-DR o amplificare questo effetto, o talvolta anche un'influenza dominante. Queste conclusioni sono state confermate dallo studio di un gran numero di gruppi etnici.

Nelle popolazioni europee, due aplotipi predispongono fortemente allo sviluppo del diabete di tipo 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 e DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Inoltre, il primo di essi è più specifico per i residenti del Nord Europa, e il secondo per la popolazione che vive nel sud del continente. Il rischio relativo di sviluppare diabete mellito di tipo 1 all'età di 35 anni con due aplotipi HLA ad alto rischio è di 10-45 per i caucasici. Più dell'80% dei pazienti sono portatori di uno o entrambi questi aplotipi. Il loro effetto sul rischio di diabete di tipo 1 è sinergico, con un rischio relativo di 15-25 per le persone che sono portatori di DR3 / 4.

Alcuni altri aplotipi hanno stime meno pronunciate del rischio relativo di sviluppare il diabete di tipo 1. È importante che il polimorfismo HLA possa anche avere un effetto protettivo pronunciato. Nell'uomo, portatore dell'aplotipo DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, vi è una riduzione di 6 volte del rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 rispetto al rischio medio della popolazione. Questa protezione è dominante, cioè il suo effetto si manifesta anche in presenza di aplotipi DR3 o DR4 su un altro cromosoma. Oltre alla predisposizione, la protezione è associata principalmente al polimorfismo degli alleli HLA-DQ. Ad esempio, tra i pazienti con un allele raro DRJ * 50J (meno dell'1%), un numero significativo può avere ricombinanti molecole cromosoma DQ, tranne DQ * 602, mentre i pazienti con combinazione inversa (+ DQ DR15 * 602) non sono state descritte.

Le molecole HLA-DR possono portare sia maggiore suscettibilità e protezione contro il diabete di tipo 1. Gli effetti della DR sono stati studiati al meglio nel sottotipo HLA-DRB1 * 04, che aumenta il rischio rappresentato da DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Si è scoperto che i sottotipi 02, 05 e (in misura minore) 01 hanno un effetto predisponente, ei sottotipi 03, 04 e 06 hanno la protezione dominante.

Le caratteristiche strutturali delle molecole di classe II HLA, che distinguono tra molecole ad alto e basso rischio, sono state sottoposte ad un gran numero di studi. Di grande importanza è stata la scoperta che la predisposizione della catena B HLA-DQ determina piccoli residui amminoacidici neutri in posizione 57, mentre l'acido aspartico è incluso negli alleli che determinano la resistenza. Ad esempio, in DQB1 * 03, i sottotipi 01 e 02 sono equamente distribuiti tra le persone con DR4 nella popolazione generale, e tra i pazienti con diabete mellito di tipo 1, DR4 ha quasi esclusivamente sottotipo 02. Queste osservazioni sono state successivamente confermate in numerosi gruppi etnici. Il significato di questi dati è aumentata dal fatto che tra il laboratorio di roccia topi NOD sviluppano il diabete autoimmune spontaneo che assomiglia diabete umano di tipo 1, l'espressa MHC di classe II molecola (I-AG7) non hanno Asp in posizione 57. Un ruolo fondamentale per la situazione di rischio 57 La malattia è stata confermata dalla dimostrazione che l'espressione transgenica di una molecola con Asp in posizione 57 protegge i topi NOD dal diabete autoimmune.

Predisposizione di aplotipi HLA nella popolazione russa:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2.7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4.0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1.9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2.4).

Aplotipi HLA protettivi nella popolazione russa:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Abbiamo identificato differenze significative relative a gruppi etnici caratterizzati da diversi livelli di morbilità. Sono espressi sia nella specificità degli aplotipi predisponenti o sacrificali, sia nelle loro caratteristiche in termini di rischio relativo.
Tali differenze sono state rilevate anche all'interno della stessa popolazione - mista popolazione russa che vive nella parte europea della Russia, ed etnico russo che vive in almeno tre generazioni nella regione di Vologda, ha il più alto livello di incidenza in tutto il paese.

Lo studio dei marcatori genetici ha un alto valore prognostico e viene utilizzato per formare gruppi di diversi rischi genetici durante la consulenza genetica medica. Il gene dell'insulina (INS) (locus IDDM2), situato sul cromosoma 11, determina in diverse popolazioni dal 5 al 15% del rischio familiare di sviluppare il diabete di tipo 1. La regione di predisposizione di IDDM2 include il gene INS stesso e un mini-satellite polimorfico situato nella parte 5-terminale di questo gene, che è chiamato 5-VNTR. Consiste in unità ripetitive tandem, il cui numero può variare da 26 a 200 e oltre. A seconda del numero di ripetizioni, gli alleli VNTR sono divisi in tre classi. Gli alleli di Classe I contengono da 26 a 63 ripetizioni, Classe III - da 141 a 209 ripetizioni e di lunghezza intermedia E la classe, raramente trovata tra gli europei, contiene circa 80 ripetizioni in tandem.

Nelle popolazioni europee, c'è stato un significativo aumento nella frequenza di insorgenza di genotipi omozigoti di classe I in pazienti con diabete di tipo 1 rispetto a individui sani, che ha permesso di classificarli come fattori di rischio genetici per lo sviluppo del diabete di tipo 1. marcata eterogeneità della popolazione di forza di adesione del marcatore con diabete di tipo 1, che rappresentano imprinting genomico della regione del cromosoma 11 che possono essere associati con il padre o la madre. Il gene della classe INS 111 è sacrificale.

Si presume che i loci MHC e INS interagiscano l'uno con l'altro attraverso prodotti di espressione che partecipano allo stesso o ai processi fisiologici sovrapposti coinvolti nello sviluppo del diabete di tipo 1. Numerosi studi suggeriscono che la presenza delle cause predisponenti classe gene allele VNTR I ins diminuita espressione di proinsulina isoforma nel timo (ma non nelle cellule B), che riduce l'efficienza della tolleranza centrale contro tutti i possibili epitopi di insulina presentato b-cellule.

Sono stati identificati numerosi geni che controllano la produzione di citochine (IL-1, fattore di necrosi tumorale), compresi i meccanismi di distruzione, protezione e riparazione delle cellule b (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Il gene PTPN22 codifica per una fosfatasi linfoide-specifica e inibisce il segnale di attivazione del recettore delle cellule T. Il locus IDDMI2 contiene il gene CTLA-4 (proteina attivante citotossica T-linfocita). Vicino locus IDDM7, sul braccio lungo del cromosoma 2, geni localizzati codificano la formazione del principale mediatore pro-infiammatoria IL-1 e IL-2 recettore 1, coinvolti nello sviluppo di processi a autoaggressione saharnov diabett 1 tipo. Il locus IDDM3, situato sul cromosoma 15, si trova in prossimità del gene che determina la formazione di IL-2. Nei pazienti con diabete mellito, il livello di IL-2 è ridotto, il che ha dato motivo di assumere il ruolo protettivo di questa citochina nello sviluppo del processo autoimmune. I geni nome completo si trovano sul braccio corto del cromosoma 6 nella regione MHC-b. Inoltre, il nome completo del locus è inestricabilmente legato ai geni che codificano HLA di classe 2. Tra i pazienti identici in HLA DR3 / 4, è stata riscontrata un'aumentata frequenza dell'allele TNF-a2. Gene UIFN: alcuni dei suoi alleli sono associati al diabete di tipo 1 nelle popolazioni giapponese e finlandese. Il loro complesso effetto sulla suscettibilità del diabete mellito di tipo 1 è in fase di studio.

Indicatori di diabete

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Il diabete mellito è una malattia pericolosa che può manifestarsi in forma latente. Ad oggi, gli scienziati distinguono 6 fasi nello sviluppo del diabete. Tuttavia, la predisposizione genetica per lo sviluppo di questa malattia è considerata come una combinazione di geni. Il più informativo è considerato come marcatori di diabete mellito HLA.

Tutti i marcatori di diabete del primo tipo sono suddivisi in diversi gruppi:

1. Immunologico - ICA, GAD e IAA.
2. Genetico: DR4, HLA, DQ e DR3. 3. Metabolico - A1.

Quando studiano i marcatori genetici, gli scienziati hanno notato che sono loro che influenzano il decorso clinico più lieve e più lento della malattia.

Il valore dei marcatori del diabete di tipo 1

Secondo gli scienziati, il più affidabile è considerato uno studio simultaneo immediatamente diversi marcatori nel sangue. Quindi, per esempio, 3 marcatori - 95%, 2 - 44%, ma 1 - solo il 20%.

La determinazione degli anticorpi contro la decarbossilasi, l'insulina nel sangue periferico e i componenti delle cellule β di Langerhans è molto importante per determinare la predisposizione allo sviluppo del diabete di tipo I. Un recente studio internazionale ha confermato la necessità di questo test per diagnosticare l'intero processo.

Quali marcatori sono più efficaci?

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Il profilo degli autoanticorpi dipende principalmente dal sesso e dall'età. Quindi, per esempio, IA -2 A e ICA si verificano più spesso non negli adulti, ma nei bambini. Ma GADA si trova nella maggior parte dei casi nelle donne. Pertanto, la suscettibilità alla comparsa di singoli tipi di autoanticorpi dipende dai geni del sistema HLA. La ragione è che l'IA -2 A, ICA e IAA sono più comunemente si trovano nelle persone con HLA-DR 4, ma GADA nelle persone con HLA - DR 3. In questo caso, come dimostra la pratica, una volta diversi tipi di autoanticorpi presenti nei giovani pazienti. GADA, al contrario, si trova negli adulti. Come potete vedere, la definizione di GADA consente il rilevamento della maggior parte dei casi di autoimmunità se usato come unico marcatore nella popolazione.

Terapia dell'insulina e marcatori

Molti pazienti che non sono stati diagnosticati con diabete di tipo 1 da un medico richiedono una speciale terapia insulinica. Ogni marker, IA -2 A, ICA o GADA, serve come fattore prognostico per l'avvio della terapia insulinica. Nella maggior parte dei casi, questo accade dal momento della malattia e per tre anni.

Allo stesso tempo, gli autoanticorpi contro GAD 65 sono considerati i più specifici nei problemi di terapia insulinica (99,4%).

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La diagnosi precoce del diabete è molto importante.

Diabete di tipo 1 - una malattia abbastanza serio, e la diagnosi precoce della malattia permette un trattamento precoce, che aumenta le possibilità di sopravvivenza e riduce il rischio di complicanze precoci che possono portare alla morte del paziente.

Qual è la base per una diagnosi precoce del diabete?

Di conseguenza, le cellule produttrici di insulina (cellule beta) del pancreas si rompono e smettono di produrla. Inoltre bloccano l'azione di un certo numero di enzimi.

Sapendo questo, possiamo presumere che il livello di auto-anticorpi possa essere aumentato molto prima di quello in cui il quadro clinico della malattia inizia ad apparire.

I sintomi principali o indicatori-marcatori di diabete mellito di tipo 1.

Gli anticorpi contro le corrette cellule pancreatiche (ICA) sono i principali marcatori della malattia. Gli studi hanno dimostrato che i bambini senza ICA quasi mai soffrono di diabete di tipo 1, a differenza dei bambini con ICA nel sangue.

Il rischio di ammalarsi di ICA è del 70%, senza ICA nel sangue -15% nei prossimi 10 anni. Prima che compaiano i sintomi del diabete, possiamo già essere avvertiti che un bambino ha un'alta probabilità di sviluppare la malattia. Queste persone costituiscono un gruppo ad alto rischio. Anche se al momento dell'esame un bambino con ICA non ha il diabete nel sangue, prima o poi nella maggior parte dei casi la malattia si manifesterà ancora.

Nella fase di pre-diabete o in presenza di manifestazioni cliniche della malattia, gli anticorpi anti-insulina appaiono nel sangue in circa il 35% dei casi. Possono anche aumentare quando le persone iniziano a ricevere iniezioni di insulina.

Il terzo marcatore importante sono gli anticorpi al GAD (acido glutammico decarbossilasi). Testimoniano il meccanismo autoimmune di distruzione delle beta-cellule delle isole pancreatiche di Largengans responsabili della produzione di insulina. Gli anticorpi contro GAD possono essere rilevati in un paziente 5-8 anni prima che compaiano i primi sintomi clinici. Nelle persone senza diabete mellito con un alto titolo di anticorpi contro il GAD, il rischio di diabete è del 9-10% (e secondo alcuni dati - fino al 45%).

Il rilevamento di 2-3 marker consente, sulla base dell'analisi di questi sintomi, di identificare il gruppo di rischio per il diabete di tipo 1 e, in casi controversi, di distinguere il diabete di tipo 1 dal tipo 2.

Gli studi e la diagnostica per i marcatori del diabete mellito di tipo 1 vengono effettuati in soggetti a rischio 1 volta in 6-12 mesi.

Pazienti che hanno necessariamente eseguito la diagnosi di diabete.

Il gruppo a rischio per il diabete di tipo 1 comprende:

- bambini e adolescenti le cui famiglie hanno genitori o parenti malati o affetti da questa malattia, dal momento che questa malattia è principalmente determinata geneticamente.

- bambini e adolescenti che hanno un alto rischio di distruzione delle cellule beta del pancreas a causa di precedenti lesioni e infezioni.

Se, tuttavia, la diagnosi ha rivelato segni di malattia, allora prima di tutto la responsabilità per la salute del bambino ricade sulle spalle dei suoi genitori.

Cosa fare?

- È necessario evitare le malattie virali che direttamente o indirettamente (attraverso il sistema immunitario) distruggono le cellule beta del pancreas e accelerano lo sviluppo della malattia. Questi includono la rosolia, la parotite, il virus dell'herpes simplex, il virus dell'influenza, il morbillo.

- Le madri hanno bisogno di allattare un po 'di più a 1-1,5 anni. Il latte materno protegge il bambino dalle malattie autoimmuni. Le miscele artificiali contengono proteine ​​del latte vaccino, che possono provocare lo sviluppo di patologie autoimmuni, incluso il diabete di tipo 1.

- Segui i principi di base della sana alimentazione. Per escludere dalla dieta prodotti con additivi e conservanti artificiali, preferendo prodotti naturali.

- Per aumentare la resistenza del corpo ai fattori di stress, per impegnarsi nell'indurimento.

Sii sano e abbi cura di te e dei tuoi cari!

Marcatori genetici e autoimmuni del diabete

R O S S I S S A C F I D E S T I A

Ministero della Salute del Territorio Trans-Baikal

Istituto di sanità pubblica

OSPEDALE CLINICO LOCALE

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 città

Primario medico di KKB ______________________

Marcatori genetici e autoimmuni del diabete

Responsabile del dottorato KDL

Rischio di sviluppare il diabete

È nota la presenza di una predisposizione genetica allo sviluppo del diabete mellito di tipo 1 (DM). Nella maggior parte dei casi, è associato con l'antigene leucocitario umano (antigene leucocitario umano HLA) sul braccio corto del cromosoma 6. In Svezia, il rischio individuale di sviluppare diabete di tipo 1 è mediamente 0,4% sotto l'età di 15 anni, che aumenta a 0, 7% negli uomini e 0,6% nelle donne di età inferiore ai 35 anni. Tuttavia, nei parenti di pazienti con diabete di tipo 1 del primo grado di parentela, questo rischio aumenta 8 volte. Nei bambini, il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 è in media del 3-6%. Il grado di rischio dipende dal fatto che altri parenti stretti siano portatori di questi aplotipi HLA. Nei parenti di primo grado che sono completamente identici nel tipo di HLA, il rischio di malattia è il più alto (16%). In presenza di uno di questi aplotipi, il rischio di malattia è del 9%. Se i bambini non sono identici nell'HLA, il rischio di malattia è lo stesso della popolazione generale. L'età di esordio della malattia è anche molto importante per determinare il rischio di malattia nei parenti stretti, dal momento che l'insorgenza della malattia fino a 5 anni con i parenti il ​​rischio è 11,7% e il 2,3% di inizio della malattia, all'età di 10-14 anni. Tuttavia, solo la presenza dei geni elencati non spiega tutti i casi di DM di tipo 1, poiché tale genotipo è molto comune nella popolazione generale. Anche fattori esterni contribuiscono allo sviluppo del diabete di tipo 1. Questi includono: infezioni virali in utero, in particolare la nutrizione nella prima infanzia (in particolare l'uso di proteine ​​del latte vaccino), aumento di peso iniziale, significativa età materna al momento della nascita, ordine di nascita. Il rischio di diabete di tipo 1 aumenta del 25% con un aumento dell'età della madre per ciascuno dei successivi cinque anni, il maggiore nel primo figlio e ridotto del 15% con la nascita di ciascun figlio successivo. Parotite, rosolia, citomegalovirus e, soprattutto, virus Coxsackie sono considerati fattori scatenanti del diabete di tipo 1. Questo è coerente con l'incidenza stagionale del diabete di tipo 1, che è il più piccolo nei mesi estivi. L'assunzione inadeguata di vitamina D durante i mesi invernali aumenta anche il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1.
Lo sviluppo del diabete di tipo 2 dipende in gran parte dagli eventi dei primi periodi della vita. L'aumento della tolleranza all'insulina nella madre, durante la gravidanza, è associato a una rapida crescita nell'infanzia e ad un aumentato rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 in età avanzata. L'esercizio fisico riduce il rischio di diabete di tipo 2. Il tipo di ereditarietà e i geni responsabili dello sviluppo del diabete di tipo 2 non sono noti. Tuttavia, la presenza del diabete di tipo 2 tra i parenti aumenta il rischio di sviluppare la malattia. Inoltre, i parenti sani del primo grado di parentela di un paziente con diabete di tipo 2, di regola, si distinguono per l'insulino-resistenza. Pazienti con diabete di tipo 2 tipo avente tra i parenti dei pazienti con diabete mellito di tipo 1, una ridotta funzionalità delle cellule beta e maggiore è la caratteristica di frequenza del diabete di tipo 1 DQB 1 alleli rispetto ad altri pazienti con diabete mellito di tipo 2, che indica su una frizione di tipo 1 e 2 sd.

La classificazione clinica divide principalmente il diabete di tipo 1 e di tipo 2. Il diabete di tipo 1 è suddiviso in 2 sottoclassi: tipo autoimmune 1 A e tipo 1B idiopatico. Il diabete di tipo 2 comprende tutti i casi che vanno dall'apparente resistenza all'insulina a insufficienza relativa della secrezione di insulina a un difetto pronunciato di secrezione dell'insulina e all'insulino-resistenza. Inoltre, ci sono molte altre forme di malattia: il diabete adulto nei giovani (MODY) con mutazioni note, vari tipi di diabete secondario mediato da pancreatite, fibrosi cistica o emocromatosi. All'inizio della malattia prima dei 15 anni, la diagnosi di diabete di tipo 1 è ovvia nella maggior parte dei casi. È più difficile se la malattia inizia in età avanzata quando i sintomi clinici non sono così pronunciati. Alcuni pazienti hanno segni di diabete di tipo 2 e la funzione delle cellule beta è più conservata rispetto al diabete di tipo 1. I pazienti non richiedono la somministrazione immediata di insulina, ma hanno anticorpi. Questa forma di diabete è spesso classificata come diabete autoimmune adulto latente (LADA). Ancora più difficile è il fatto che, tra gli adulti, la prevalenza del diabete di tipo 1 senza marcatori autoimmuni sia più alta rispetto ai bambini. Ciò è confermato dalla stessa frequenza della presenza di autoanticorpi nei pazienti con diabete di tipo 1 con e senza chetoacidosi.

La prevalenza del diabete autoimmune.

La stragrande maggioranza dei pazienti soffre di diabete di tipo 2 (circa 85-90%). Tuttavia, se tutti i pazienti con marcatori autoimmuni sono classificati come sottotipo di diabete di tipo 1, la prevalenza del diabete di tipo 1 aumenterà significativamente, poiché gli autoanticorpi si trovano in

10% dei pazienti con diagnosi clinica di diabete di tipo 2 e un numero maggiore di pazienti giovani. Secondo uno studio condotto dagli autori in uno dei distretti della Svezia, su 1037 pazienti di tutte le età con diabete di nuova diagnosi in 159 persone erano presenti autoanticorpi, ma solo il 55% dei casi aveva una diagnosi clinica di diabete di tipo 1. Nei pazienti giovani (15-34 anni), sono spesso presenti autoanticorpi. Nel 47% dei pazienti con diabete di tipo 2 e nel 59% dei pazienti con diabete non classificato, viene rilevato almeno un tipo di anticorpi: anticorpi contro le cellule dell'isoletta (ICA), anticorpi contro l'acido glutammico decarbossilasi (GADA) o anticorpi contro l'antigene isolotto-2 (IA -2 A). Non è chiaro se il diabete autoimmune latente degli adulti con diabete di tipo 1 con una lunga fase iniziale o se sia geneticamente diverso dal diabete di tipo 1. I pazienti anziani con autoanticorpi verso le cellule insulari hanno aumentato il contenuto di proteina C-reattiva e fibrinogeno con un contenuto di albumina ridotto, che è un segno della fase acuta dipendente dalla citochina della risposta infiammatoria.

Marcatori specifici di cellule beta del diabete autoimmune
Anticorpi contro le cellule delle isole (ICA) sono stati i primi marcatori di cellule beta specifici scoperti nel 1974. Sono determinati mediante immunofluorescenza con un pancreas umano del primo gruppo sanguigno come antigene. La sensibilità della determinazione dipende dalla specificità di una particolare ghiandola e il metodo è difficile da standardizzare. È stato trovato che la reattività degli anticorpi alle cellule delle isole è costituita, in una certa misura, dall'attività degli anticorpi contro l'antigene specifico dell'antigene 65-kDa decarbossilasi (GAD 65) e gli anticorpi contro l'antigene delle isole-2 (IA-2A). Tuttavia, alcuni pazienti con alti livelli di anticorpi contro le cellule insulari non hanno anticorpi contro la decarbossilasi dell'acido glutammico e anticorpi contro l'antigene delle isole-2.
Nel 1983, fu descritto il secondo marker del diabete autoanticorpi insulinici (IAA). Sono rilevati dal dosaggio radioimmunologico con insulina fredda. Lo svantaggio del metodo è che può essere utilizzato per analizzare solo i campioni raccolti durante la prima settimana dall'inizio della terapia insulinica, perché altrimenti gli anticorpi all'insulina esogena interferiranno con la determinazione.
Un altro marcatore anticorpi alla decarbossilasi dell'acido glutammico (GADA), è stato identificato nel 1990. Questi anticorpi sono rilevati mediante saggio radioimmunosorbente con GAD 65 ricombinante umano come antigene. Nella maggior parte dei casi, il metodo è altamente sensibile e specifico.
Le ultime specie di marcatori specifici delle cellule beta descritte, anticorpi anti-antigene isolotto-2 (IA -2 A), sono anticorpi alla tirosina fosfatasi. Gli anticorpi diretti contro l'antigene delle isole-2 vengono anche analizzati con un metodo di radioimmunoprecipitazione con l'antigene ricombinante IA-2. Nei pazienti giovani, il metodo ha un'elevata sensibilità e specificità.
Nella popolazione generale, il valore prognostico dei marcatori specifici delle cellule beta per il diabete di tipo 1 è basso (circa il 7%). Nei parenti del primo grado di parentela, il valore predittivo di ciascuno dei marker è di circa il 40% e un aumento nel numero di autoanticorpi rilevati aumenta il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. La presenza di due tipi di autoanticorpi aumenta il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 nei parenti di primo grado di parentela per 7 anni fino al 55%. Nel 10% di tutti i bambini è presente almeno uno dei tipi di autoanticorpi specifici alle β-cellule e nel 30% di essi vengono rilevati due o più tipi di autoanticorpi.

Altri auto-antigeni SD

Un certo numero di altri antigeni, ad esempio, sialoglycolipid, recettore dell'insulina, GLUT 2, carbossipeptidasi H, heat shock protein 65 e SOX 13 (fattore di trascrizione) associato allo sviluppo del diabete di tipo 1, sebbene in misura minore rispetto ai marcatori specifici delle cellule beta. Anticorpi transglutaminasi, che è un antigene per la celiachia, è più comune nei pazienti con diabete di tipo 1 rispetto alla popolazione generale (8% e 1%, rispettivamente). La celiachia è anche più comune tra i pazienti con diabete di tipo 1 (5,7%) rispetto ai pazienti sani (0,25%). Nei pazienti con diabete di tipo 1, sono anche più frequenti rispetto ai controlli (2% o meno). autoanticorpi contro la tireoglobulina (6%), la perossidasi tiroidea (8%) e gli anticorpi anti-H +, K + - ATPasi dello stomaco (10%).

Quali sono i migliori marcatori per il diabete autoimmune?
Nei pazienti con diabete, il profilo degli autoanticorpi dipende dall'età e dal sesso. Gli anticorpi anti-insetto e gli anticorpi anti-antigene delle isole 2 sono più comuni nei bambini che negli adulti. Gli anticorpi contro la decarbossilasi dell'acido glutammico sono più frequentemente rilevati nelle donne e il loro livello è più alto rispetto agli uomini. Apparentemente, la predisposizione alla formazione di singoli tipi di autoanticorpi determina diversi geni del sistema HLA, dal momento che gli anticorpi verso le cellule insulari, gli autoanticorpi verso l'insulina e gli anticorpi verso l'antigene delle isole 2 sono più comuni nei pazienti con HLA-DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) e anticorpi alla decarbossilasi dell'acido glutammico in pazienti con genotipi HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Allo stesso tempo, diversi tipi di autoanticorpi sono più spesso presenti nei pazienti più giovani, mentre la presenza di un tipo di autoanticorpi è più caratteristica nei pazienti con diabete autoimmune latente negli adulti. La più alta prevalenza di anticorpi contro l'acido glutammico decarbossilasi è osservata tra i pazienti adulti con diabete di tipo 1 (65% e oltre), ma è anche elevata tra i pazienti con diabete di tipo 2. Pertanto, la determinazione degli anticorpi contro la decarbossilasi dell'acido glutammico consente di identificare la maggior parte dei casi di autoimmunità, se usata come unico marcatore nella popolazione adulta.

Terapia dell'insulina nel diabete autoimmune

Di solito, la maggior parte dei pazienti che non sono stati diagnosticati clinicamente con diabete di tipo 1, ma positivi per i marcatori autoimmuni, necessitano di terapia insulinica dopo alcuni anni. Ciascuno dei marcatori, anticorpi anti-cellule dell'isoletta, anticorpi anti-antigene isolotto 2, anticorpi contro l'acido glutammico decarbossilasi, è un fattore prognostico per l'insorgenza della terapia insulinica nei prossimi 3 anni dal momento della malattia (> 70%). Nel caso della presenza di anticorpi contro la decarbossilasi dell'acido glutammico, questa probabilità aumenta al 92%. Gli autoanticorpi verso la regione COOH-terminale di GAD 65 hanno la massima specificità rispetto alla prognosi della terapia insulinica (99,4%). Rimane aperta la questione della necessità di terapia insulinica in pazienti con diabete autoimmune latente negli adulti immediatamente dopo il suo rilevamento. Attualmente, ci sono solo dati limitati sulla sicurezza delle β-cellule all'inizio della terapia insulinica nei pazienti LADA.

C-peptide come misura della funzione delle cellule beta

L'insulina è sintetizzata come proinsulina nel reticolo endoplasmatico delle cellule beta. Nei granuli, il peptide viene scisso in un peptide C (un peptide legante costituito da 31 amminoacidi) e insulina libera (51 amminoacidi). Nelle persone sane, un aumento dei livelli di glucosio nel sangue causa la secrezione della stessa quantità di peptide C e insulina. Nella circolazione, i livelli di insulina sono bassi perché l'insulina viene rapidamente assorbita e circa la metà della sua quantità va direttamente al fegato bypassando la circolazione. L'emivita di insulina in circolazione è di circa 30 minuti prima che sia escreta nelle urine. Sulla base di ciò, il peptide C è il marcatore più preferito per la produzione di insulina endogena. Inoltre, l'introduzione di insulina esogena non interferisce con la determinazione del peptide C.

La funzione delle cellule beta nelle persone sane e nei pazienti con diabete

Nelle persone sane, la secrezione di insulina è bifasica. La prima fase della secrezione di insulina inizia immediatamente dopo l'ingestione di glucosio o cibo, raggiungendo il suo picco in 2-3 minuti. La seconda fase della risposta all'insulina inizia circa 2 minuti dopo l'inizio della stimolazione, ma non può essere rilevata fino alla riduzione della prima fase della risposta. Questa seconda parte della risposta all'insulina dura circa 1 ora o finché dura lo stimolo. La caratteristica dominante del DM di tipo 2 è la perdita della prima fase della secrezione di insulina e la violazione della seconda fase della secrezione. Un'altra caratteristica del diabete di tipo 2 è l'insulino-resistenza periferica. Finché è possibile compensare la resistenza all'insulina aumentando la produzione di insulina, viene mantenuta la normale tolleranza al glucosio. Quando le capacità compensatorie sono esaurite, si sviluppa una ridotta tolleranza al glucosio o il diabete di tipo 2.
Nei pazienti con diabete di tipo 1, le manifestazioni cliniche della malattia osservano l'infiltrazione dei leucociti intorno alle isole, la cosiddetta insulite, e la distruzione delle cellule beta di vari gradi, che indica la necessità di introdurre l'insulina esogena.
Uno studio ha mostrato che i pazienti LADA avevano un grado simile di insulino-resistenza, ma una violazione più pronunciata della massima risposta insulinica all'arginina rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2. Sulla base di questo, è stato suggerito che LADA è caratterizzata da un difetto nella secrezione di insulina e una maggiore resistenza ad esso.
Nelle persone sane, la concentrazione di C-peptide a stomaco vuoto è bassa e aumenta a valori diversi man mano che aumenta il livello di glucosio nel sangue. Pertanto, il peptide C a digiuno standardizzato viene spesso utilizzato per rilevare il livello di secrezione di insulina basale. Tuttavia, questo indicatore non è molto comodo per l'uso in pazienti al di fuori della clinica, conducendo uno stile di vita attivo. Ciò ha spinto gli autori a scoprire se ci sono differenze nei livelli di peptide C a stomaco vuoto e in campioni presi casualmente durante il giorno in pazienti con e senza marcatori autoimmuni. Si è scoperto che nei pazienti con marcatori autoimmuni, i livelli di peptide C assunti a stomaco vuoto e durante il giorno differivano leggermente. Allo stesso tempo, in pazienti senza marcatori autoimmuni, le cellule beta reagivano aumentando la secrezione di insulina all'assunzione di cibo. L'analisi della curva caratteristica ha mostrato che la concentrazione di C-peptide in campioni prelevati durante il giorno (non a digiuno), pari a 0,30 nmol / l, è il punto di separazione, consentendo di identificare il diabete autoimmune. Il valore predittivo del test per il rilevamento del diabete autoimmune in termini di livello del peptide C fino a 0,30 nmol / l è del 94% e la sensibilità del test sulla curva caratteristica è del 65%.

Fattori prognostici per i cambiamenti nella funzione delle cellule beta dopo la diagnosi

All'inizio dello sviluppo del diabete autoimmune nei bambini, rispetto ai pazienti adulti, la massa delle cellule beta è più bassa e si osserva una brusca riduzione del livello del peptide C. Parametri quali età, sesso, livello di emoglobina glicata, tipo di HLA e autoanticorpi sono stati usati per monitorare il declino della funzione delle cellule beta, e sono stati fatti tentativi per descrivere questo processo usando formule matematiche. Dopo l'inizio della terapia insulinica, molti pazienti sperimentano la remissione, ma dopo un anno, la maggior parte di essi peggiora ulteriormente la funzione delle cellule beta. Nei pazienti adulti, alti livelli di anticorpi alla decarbossilasi dell'acido glutammico, nonché bassi o medi livelli di peptide C all'inizio della malattia, sono fattori di rischio per la caduta della concentrazione di peptide C a valori bassi (100 milioni).
Determinare il livello di C-peptide durante il giorno consente una diagnosi differenziale del diabete autoimmune e non autoimmune. Il diabete autoimmune è caratterizzato da un basso livello di peptide C (iscriviti alla newsletter:

Predisposizione genetica al diabete di tipo 2 Profilo di base Lo studio dei polimorfismi nei geni: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Almeno 3 ore dopo l'ultimo pasto. Puoi bere acqua senza gas.

Lo studio dei polimorfismi nei geni:

• KCNJ11 (canale del potassio dipendente da ATP, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (fattore di trascrizione gamma PPAR, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (fattore di trascrizione 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (fattore di trascrizione 7, IVS4, G> T), rs12255372

Il diabete di tipo 2 si riscontra nell'85-90% dei casi di tutte le forme di diabete, di solito si sviluppa in persone di età superiore ai 40 anni. Nell'eziologia di questa malattia, la predisposizione ereditaria ha un ruolo significativo, mentre la stragrande maggioranza delle persone con questo tipo di malattia ha un sovrappeso.

Attualmente sono noti più di 20 geni diversi, i cui polimorfismi possono essere fattori predisponenti per lo sviluppo di questa malattia. Tuttavia, i dati sulla maggior parte di queste opzioni non sono sempre confermati in vari studi e spesso si contraddicono a vicenda. In questo pannello, studiamo i polimorfismi associati all'insorgenza del diabete mellito di tipo 2, definito su grandi campioni di diverse popolazioni.

L'identificazione dei marcatori genetici di rischio di diabete mellito di tipo 2 rende possibile capire meglio il principale meccanismo patologico dello sviluppo di questa malattia e, di conseguenza, selezionare la terapia ottimale per la malattia, nonché utilizzare i dati ottenuti per la prevenzione del diabete di tipo 2 in persone sane.

Fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2:

• obesità e bassa attività fisica;
• patologia del metabolismo dei carboidrati, dislipidemia;
• predisposizione ereditaria al diabete mellito di tipo 2;
• malattie del pancreas dovute all'esposizione a fattori congeniti o acquisiti (emocromatosi, fibrosi cellulare, infiammazione asettica, infezione, trauma, cancro, resezione);
• uso di contraccettivi orali, glucocorticoidi e altri ormoni;
• la gravidanza;
• ipertensione arteriosa, aterosclerosi.

Lo studio consente di valutare il rischio di iperglicemia, diabete mellito di tipo 2 e prevenire la malattia mediante appropriate misure preventive.

La determinazione della sequenza nucleotidica dei corrispondenti loci genetici viene effettuata con il metodo di pirosequenziamento utilizzando reagenti e attrezzature di Qiagen (Germania).

• alto valore prognostico dei fattori di rischio rilevati;
• accuratezza della determinazione del genotipo;
• l'analisi della presenza di mutazioni è sufficiente per passare 1 volta nella mia vita.

Indicazioni per lo studio:

• Storia familiare gravata dal diabete di tipo 2;
• in presenza di iperglicemia in passato;
• iperglicemia a stomaco vuoto;
• iperglicemia durante la gravidanza (diabete di gravidanza);
• l'obesità;
• Il paziente appartiene a gruppi etnici e razziali con un'alta incidenza di diabete.

Diabete mellito insulino-dipendente

Il diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) è una malattia autoimmune che si sviluppa con una predisposizione ereditaria ad esso sotto l'azione di provocare fattori ambientali (infezione virale?, Sostanze citotossiche?).

I fattori di rischio per lo sviluppo di una malattia sono aumentati dai seguenti fattori di rischio per IDDM:

* ereditarietà gravata dal diabete;

* malattie autoimmuni, principalmente endocrine (tiroidite autoimmune, insufficienza cronica della corteccia surrenale);

infezioni virali che causano l'infiammazione delle isole di Langerhans (insulitis) e danno (? -cells).

Fattori e indicatori genetici

Attualmente, il ruolo del fattore genetico come causa del diabete mellito è finalmente dimostrato. Questo è il principale fattore eziologico del diabete.

L'IDDM è considerata una malattia poligenica, basata su almeno 2 geni diabetici mutanti sul cromosoma 6. Sono associati con il sistema HLA (D-locus), che determina l'individuo, la risposta geneticamente determinata dell'organismo e? -Celle a vari antigeni.

L'ipotesi dell'eredità poligenica dell'IDDM suggerisce che nell'IDDM ci siano due geni mutanti (o due gruppi di geni) che, per mezzo recessivo, ereditano una suscettibilità al danno autoimmune dell'apparato insulare o una maggiore sensibilità delle cellule agli antigeni virali o all'immunità antivirale indebolita.

La predisposizione genetica all'IDDM è associata a determinati geni del sistema HLA, che sono considerati indicatori di questa predisposizione.

Negli ultimi anni si è formata l'idea che, oltre ai geni del sistema HLA (cromosoma 6), il gene che codifica per la sintesi dell'insulina (cromosoma 11) partecipi anche all'eredità di IDDM. gene codificante per la sintesi della catena pesante delle immunoglobuline (cromosoma 14); il gene responsabile della sintesi della? catena del recettore delle cellule T (cromosoma 7), ecc.

Negli individui con una predisposizione genetica all'IDDM, la risposta ai fattori ambientali è stata cambiata. Hanno indebolito l'immunità antivirale e sono estremamente sensibili al danno citotossico delle cellule beta da parte di virus e agenti chimici.

Infezione virale

L'infezione virale può essere un fattore che provoca lo sviluppo di IDDM. L'evento più frequente di una clinica IDDM è preceduto dalle seguenti infezioni virali: la rosolia (il virus della rosolia ha il tropismo per le isole del pancreas, si accumula e può riprodursi in esse); Virus di Coxsackie B, virus dell'epatite B (può replicarsi nell'apparato insulare); parotite epidemica (1-2 anni dopo l'epidemia di parotite, l'incidenza dell'IDDM nei bambini aumenta drammaticamente); mononucleosi infettiva; citomegalovirus; virus dell'influenza e altri.Il ruolo dell'infezione virale nello sviluppo dell'IDDM è confermato dalla stagionalità della morbilità (spesso i casi di IDDM recentemente diagnosticati nei bambini si verificano nei mesi autunnali e invernali, con un'incidenza in ottobre e gennaio); individuazione di titoli elevati di anticorpi anti-virus nel sangue di pazienti con IDDM; rilevamento mediante metodi immunofluorescenti per lo studio di particelle virali nelle isole di Langerhans in persone morte da IDDM. Il ruolo dell'infezione virale nello sviluppo di IDDM è confermato negli studi sperimentali. MI Balabolkin (1994) indica che un'infezione virale in individui con una predisposizione genetica all'IDDM è coinvolta nello sviluppo della malattia come segue:

* causa un danno acuto alle cellule beta (virus Coxsackie);

* porta alla persistenza del virus (infezione congenita da citomegalovirus, rosolia) con lo sviluppo di reazioni autoimmuni nel tessuto delle isole.

In termini patogenetici, ci sono tre tipi di IDDM: indotto da virus, autoimmune, indotto da autoimmunotomia mista.

Il primo stadio è una predisposizione genetica dovuta alla presenza di alcuni antigeni del sistema HLA, così come i cromosomi dei geni 11 e 10.

Il secondo stadio è l'avvio di processi autoimmuni nelle cellule beta delle isole sotto l'influenza di virus pancreatotropici, sostanze citotossiche e altri fattori sconosciuti. Il momento più importante in questa fase è l'espressione di? -Cellule di antigeni HLA-DR e del glutammato decarbossilasi, in connessione con cui diventano autoantigeni, che provoca lo sviluppo di una risposta autoimmune del corpo.

Il terzo stadio è lo stadio dei processi immunologici attivi con la formazione di anticorpi contro le β-cellule, l'insulina, lo sviluppo di insulitis autoimmune.

Il quarto stadio è una diminuzione progressiva della secrezione di insulina, stimolata dal glucosio (fase 1 della secrezione di insulina).

Il quinto stadio - diabete clinicamente manifesto (manifestazione del diabete mellito). Questo stadio si sviluppa quando si verifica la distruzione e la morte dell'85-90% delle cellule β. Secondo Wallenstein (1988), questo determina ancora la secrezione residua di insulina e gli anticorpi non lo influenzano.

In molti pazienti, dopo la terapia insulinica eseguita, la malattia è in remissione ("luna di miele diabetica"). La sua durata e gravità dipendono dal grado di danno alle cellule beta, dalla loro capacità di rigenerazione e dal livello di secrezione insulinica residua, nonché dalla gravità e dalla frequenza delle infezioni virali associate.

Sesto stadio - la completa distruzione -cellule, una completa mancanza di secrezione di insulina e C-peptide ?. I segni clinici del diabete mellito sono ripresi e la terapia insulinica diventa nuovamente necessaria.

Marcatori genetici del diabete

Attualmente, IM è leader nella struttura delle cause di morte in tutto il mondo [1]. Oltre al significato globale di CVD in generale, MI in particolare, vi è un'altra grave malattia di civiltà - diabete di tipo 2. Nella Federazione Russa al 31 dicembre 2016, ci sono 4 milioni di pazienti con diabete di tipo 2, secondo i dati del registro federale del diabete nella Federazione Russa, secondo la federazione internazionale del diabete, questo indicatore nella Federazione Russa raggiunge 8,5 milioni di pazienti. Tra le cause di morte nei pazienti con diabete di tipo 2 in primo luogo vi è la malattia cardiovascolare, incluso l'infarto miocardico [2; 3]. A causa del fatto che il diabete di tipo 2 e la CHD sono considerati malattie commensali, si presume che esistano geni comuni responsabili dello sviluppo di queste patologie. I risultati di GWAS sull'associazione di alcuni SNP con malattie, tra cui diabete di tipo 2 e infarto miocardico, suggeriscono il ruolo dei corrispondenti geni nella patogenesi di queste malattie. E di conseguenza, forniscono le basi per la seconda fase della ricerca al fine di determinare il contributo totale e il significato di ciascun gene candidato nella patogenesi di queste malattie [4-6].

Obiettivo: analizzare i dati attuali sulla ricerca dedicato alla ricerca di marcatori genetici di rischio di infarto del miocardio, malattia coronarica nei pazienti con diabete di tipo 2 [7; 8].

Lo stress ossidativo è uno squilibrio nel sistema antiossidante proossidante con uno spostamento verso i proossidi. specie reattive dell'ossigeno (ROS), che sono attribuiti principalmente pro-ossidanti, in un errore di sistema antiossidante endogeno (AOS), hanno un effetto dannoso sul endotelio vascolare accelerando degradazione di ossido nitrico endoteliale (NO), attivato sistema sanguigno procoagulante anche avere un effetto dannoso sui cardiomiociti, contribuendo all'attività aritmogena del miocardio. Quindi diventa chiaro che lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'infarto miocardico, nelle complicazioni tardive del diabete, principalmente nel diabete vascolare. Di conseguenza, gli studi dedicati allo studio dei geni che codificano gli enzimi AOS sono piuttosto rilevanti e sfaccettati, spesso contraddittori [9-11]. Uno dei geni che rappresenta il più grande valore in questa materia è il gene SOD3. Questo gene è localizzato nel locus del cromosoma 4 (4q21), codifica la produzione di superoksiddizmutazy extracellulare (CE-SOD), che è uno dei principali enzimi antiossidanti extracellulari nei vasi sanguigni associati alla superficie delle cellule endoteliali e la matrice extracellulare. Il polimorfismo più studiato del gene SOD3 rs699473, che si trova nel secondo esone del gene e porta alla sostituzione dell'arginina con la glicina nella 213a posizione della catena polipeptidica (Arg213Gly). Questo fatto non è dovuto all'attività enzimatica degradata, ma alla riduzione del legame SOD3 alla superficie cellulare. Numerosi studi hanno dimostrato che i portatori del polimorfismo Arg213Gly del gene SOD3 hanno una probabilità 1,5 volte maggiore di sviluppare malattia coronarica rispetto al gruppo di controllo [12]. E nello studio DIABHYCAR, gli autori hanno valutato l'associazione del gene SOD3 con infarto miocardico e mortalità (cardiovascolare e generale) in pazienti con diabete di tipo 2. Nello studio, 3137 partecipanti sono stati registrati con diabete di tipo 2, la durata dell'osservazione è stata di 5 anni. Gli scienziati hanno studiato sei polimorfismi a singolo nucleotide nel locus SOD3, hanno dimostrato che l'allele T rs2284659 inversamente correlato con lo sviluppo di infarto miocardico e mortalità totale. Pertanto, in questo studio, il T-allele rs2284659 del promotore SOD3 è stato associato ad un esito cardiovascolare più favorevole nei pazienti con diabete di tipo 2 [13]. In uno studio condotto nel Regno Unito, l'associazione di SNPs rs4880 del gene SOD2 con il rischio di sviluppare malattia coronarica in pazienti con diabete di tipo 2 è stata valutata, gli autori hanno dimostrato questa associazione, ma solo in donne affette da diabete di tipo 2 [14].

In uno dei lavori è stata condotta un'analisi dell'associazione del polimorfismo del gene TXNRD2 con lo sviluppo di MI sullo sfondo del diabete di tipo 2. TXNRD2 è un gene che codifica la mitocondriale thioredoxin reduttasi 2, che fa parte del sistema antiossidante del corpo. Gli autori hanno analizzato 972 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 811 persone presentavano tali comorbilità come CHD e 161 pazienti erano stati precedentemente diagnosticati con IM. La durata dell'osservazione era di 10 anni. Sono stati studiati tre SNP rs1548357, rs4485648 e rs5748469 del gene TXNRD2. Si è concluso che il polimorfismo di rs 1548357 del gene TXNRD2 è associato allo sviluppo di infarto miocardico sullo sfondo del diabete di tipo 2 [15].

Molti studi genetici sono dedicati al metabolismo dei lipidi, in quanto è uno dei principali meccanismi nella formazione di CVD. Uno degli studi, condotto in 27 istituti in Brasile, comprendeva 386 pazienti con diabete di tipo 2 e infarto miocardico. Lo scopo dello studio era di studiare l'associazione dei polimorfismi dei geni del metabolismo lipidico, che potrebbe indicare il rischio di sviluppare infarto miocardico in pazienti con diabete di tipo 2. Di conseguenza, gli obiettivi sono stati testati per i seguenti marcatori genetici: APO A1 (A / G -75 e C / T +83) e APO C3 (C / G 3'UTR) sequenze non codificanti, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) e 2 varianti LCAT Arg (147) e Tyr (171). La conclusione principale di questo lavoro è che D9N (rs1801177) è in gran parte associato allo sviluppo di MI (o = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Ciò è spiegato dal fatto che il polimorfismo D9N è associato a livelli aumentati di trigliceridi (TP), lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), bassi livelli di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) [16]. In un altro studio, gli autori hanno dimostrato un'associazione 192del2 IGF1 polimorfismo del gene, che partecipa alla aterosclerosi vascolare indiretto causa l'inizio della risposta infiammatoria, in quanto è responsabile per l'adesione dei leucociti all'endotelio vascolare, con una maggiore incidenza di MI nel diabete di tipo 2. Vale la pena notare un altro gene che svolge un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi, questo è il gene per la lipoproteina lipasi E (APO E). Questo gene si trova sul cromosoma 19q13.2, consiste di 299 amminoacidi, ci sono tre suoi alleli (isoforme), è: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) ed epsilon4 (ε4). Le differenze tra i tre alleli si trovano nella posizione di arginina e cisteina (112 e 158) nella catena di aminoacidi. Così, APO E gene ha tre isoforme APOE-ε2 (cys112 e cys158), APOE-ε3 (cys112 e arg158) e APOE-ε4 (arg112 e arg158), che sono definite da due SNP rs7412 e rs429358, e sei genotipi: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 e ε4 / ε4. In una delle ultime meta-analisi sul metabolismo dei lipidi, l'associazione del polimorfismo del gene APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) è stata valutata con il rischio di sviluppare IHD in pazienti con diabete di tipo 2. Gli autori hanno dimostrato sezione ε4 APOE (ε3 / ε3 e ε4 / ε3; ε4 / ε3 e ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 e ε4 / ε3; ε4 allele e ε3 allele) ad un aumentato rischio di CHD in pazienti con diabete di tipo 2, mentre per la mutazione ε2 questa associazione non è stata confermata. In uno studio condotto nella Federazione Russa, gli autori hanno valutato il ruolo del gene APO E in pazienti con IM (con elevazione del segmento ST), senza concentrarsi sulla presenza / assenza di tali comorbidità come il diabete di tipo 2. Di conseguenza, i ricercatori hanno confermato l'associazione del gene APO E, vale a dire il suo allele ε4 (arg112 e arg158) con un decorso sfavorevole e una prognosi dell'IM. Quindi, possiamo concludere che il polimorfismo D9N del gene LPL, il polimorfismo 192del2 del gene IGF1, APOE ε4 può essere utile marcatori del rischio di sviluppare MI e CHD nel diabete di tipo 2 [17-19].

È noto da tempo che esistono forme di diabete mellito, nella patogenesi di cui i difetti genetici nella funzione delle cellule beta sono cruciali. Un esempio eclatante è il MODY-diabete, di cui esistono attualmente più di 13 forme. MODY3 è una delle forme più comuni di MODY-diabete, nella cui patogenesi si trovano le mutazioni nel gene del fattore nucleare epatociti 1A (HNF1A). E la mutazione più frequente nel gene HNF1A nella popolazione russa, che causa lo sviluppo di MODY3, è p.p291fs, che E.A. Sichko con co-autori. I colleghi stranieri si sono avvicinati al ruolo del gene HNF1A d'altra parte. Hanno studiato l'associazione del polimorfismo del gene HNF1A con lo sviluppo di MI, AH, dislipidemia e diabete di tipo 2. E hanno ottenuto risultati interessanti che indicano che HNF1a è un gene di suscettibilità comune sia per l'ipertensione e la dislipidemia, sia per il diabete di tipo MI e di tipo 2. Ciò conferma il grande ruolo di questo gene nella patogenesi di queste malattie e richiede ulteriori studi [20; 21].

Numerosi studi recenti sono stati dedicati al coinvolgimento del miRNA nello sviluppo del diabete di tipo 2 e della CVD. Ciò è dovuto al fatto che i miRNA sono la base di molti processi patofisiologici di sviluppo di queste patologie. MicroRNA è una classe separata di molecole di RNA che svolge un ruolo cruciale nella regolazione post-trascrizionale dell'espressione del 30% di tutti i geni umani. Inoltre, il miRNA è determinato in vari fluidi biologici del corpo umano, rendendo così difficile la diagnosi e la previsione dei risultati. Ricerche condotte attivamente per lo studio del miRNA in soggetti con diabete di tipo 2 e CVD [22]. In uno studio, gli autori hanno identificato 9 siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, siRNA-133b, miRNA-208 in 42 pazienti con tipo 2 tipo, diviso in 2 gruppi a seconda della presenza o dell'assenza di malattia coronarica diagnosticata. Allo stesso tempo, sono state ottenute differenze statisticamente significative tra i due gruppi in base all'espressione di miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. Nel gruppo di pazienti con CHD, l'espressione di miRNA-21 e siRNA-27a è stata aumentata, e nel gruppo di pazienti senza CHD, l'espressione di miRNA-26a è stata ridotta. I risultati di questo studio sono la fase iniziale di rilevamento di miRNA specifici coinvolti nello sviluppo di complicanze cardiovascolari nel diabete di tipo 2 [23-25].

Il polimorfismo del gene TCF7L2 merita particolare attenzione. Questo gene svolge un ruolo chiave nella formazione della disfunzione delle cellule beta e, di conseguenza, nello sviluppo del diabete di tipo 2, che è stato dimostrato in molte popolazioni di America, Europa, Asia e Russia. Ciò è spiegato dal fatto che il gene TCF7L2 codifica per un recettore nucleare per la beta-catenina, che è un attivatore della via di segnalazione Wnt. Questa via di segnalazione gioca un ruolo importante nel normale sviluppo, divisione e differenziazione di molte cellule, comprese le cellule beta del pancreas. Inoltre, gli scienziati hanno valutato l'associazione del polimorfismo rs7903146 ​​del gene TCF7L2 e rs10811661 del gene CDKN2A / B, che partecipa anche alla patogenesi del diabete di tipo 2, in pazienti con diabete di tipo 2 e IM. Per quanto riguarda il rs10811661 polimorfismo dati CDKN2A B Gene / sono contraddittorie, sulla popolazione cinese, gli scienziati hanno dimostrato un'associazione di questo polimorfismo nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia coronarica, ma un certo numero di altri studi effettuati in Finlandia, Italia e Russia, questa relazione non è stata confermata [26- 28]. In relazione al polimorfismo rs7903146 ​​del gene TCF7L2 in uno studio condotto in Russia, è stata confermata l'associazione di questo polimorfismo con MI e diabete di tipo 2 nelle donne [29; 30]. UCP2 è una proteina di disaccoppiamento mitocondriale, cioè la proteina che divide la fosforilazione ossidativa e la sintesi di ATP e appartiene al gruppo MACP (proteine ​​mitocondriali - portatori di anioni). Questo gene si trova sul cromosoma 11q13. Numerosi studi hanno dimostrato il suo ruolo nello sviluppo del diabete mellito, dell'obesità e dell'ipertensione arteriosa. Gli autori di uno degli studi hanno posto un compito ancora più difficile e hanno valutato la sopravvivenza dei pazienti con diabete di tipo 2 dopo aver sofferto di infarto miocardico utilizzando la valutazione G-866A (rs659366) del polimorfismo del gene UCP2. È stato riportato che i pazienti con genotipo AA genotipo UCP2 -866 avevano tassi di sopravvivenza più bassi rispetto ai pazienti con genotipi GG / GA [31-33].

Poco più di una dozzina di studi si sono concentrati sul ruolo del gene dell'adiponectina (ADIPOQ) nella patogenesi del diabete di tipo 2 e della CVD. L'adiponectina è un ormone prodotto solo dagli adipociti, coinvolto nel metabolismo dei lipidi e del glucosio, ha effetti anti-aterogenici e anti-infiammatori. I più studiati e applicabili in questo contesto sono i due SNP di questo gene - rs2241766 (polimorfismo T / G) e rs1501299 (polimorfismo G / T). In uno di questi studi, l'obiettivo degli autori era di dimostrare il ruolo di due SNP (+ 45T> G e +276 G> T) nello sviluppo della malattia coronarica in pazienti con diabete di tipo 2. Alla fine dello studio, gli autori hanno dimostrato che il polimorfismo +276 G> T (rs1501299) è un fattore di rischio per lo sviluppo della cardiopatia coronarica in pazienti con diabete di tipo 2. Sebbene in un altro studio condotto in Europa diversi anni prima, gli autori non hanno dimostrato questa relazione. In due studi condotti in Iran, gli autori hanno mostrato una relazione tra rs2241766 e rs1501299 ADIPOQ con un aumentato rischio di malattia coronarica nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, è stata condotta una meta-analisi, tra cui dodici studi pubblicati, 3996 pazienti con diabete di tipo 2 e 8876 persone come gruppo di controllo. Gli autori hanno osservato che SNP rs1501299, al contrario, riduce il rischio di malattia coronarica nei pazienti con diabete di tipo 2, e SNP rs2241766 aumenta la probabilità di sviluppare malattia coronarica nella popolazione caucasica. Tuttavia, gli autori sostengono che tutti i dati analizzati in questa meta-analisi sono piuttosto contraddittori e ambigui, confermando che sono necessari nuovi studi per valutare il ruolo dei due SNP considerati del gene dell'adiponectina nello sviluppo delle complicanze macrovascolari del diabete di tipo 2. Inoltre, colleghi degli Stati Uniti hanno condotto uno studio per studiare la relazione del polimorfismo del recettore 1 dell'adiponectina (ADIPOR1) con il rischio di sviluppare malattia coronarica in pazienti con diabete di tipo 2 e di conseguenza hanno dimostrato che ADIPOR1 è un fattore di rischio per la malattia coronarica in questo gruppo di pazienti [34-36].

Alcuni dei recenti studi che meritano attenzione sono dedicati al gene GLUL. Questo gene si trova sul cromosoma 1q25, codifica per la glutammina sintetasi, responsabile della formazione di glutammina da ammoniaca e acido glutammico. La glutammina svolge molte funzioni nel corpo umano, tra cui l'inibizione dell'apoptosi, la proliferazione cellulare, la secrezione di insulina da parte delle cellule delle isole pancreatiche. Due studi condotti nel Regno Unito e in Italia hanno confermato l'associazione del SNUL rs10911021 del gene GLUL con il rischio di sviluppare IHD nel diabete di tipo 2 [37; 38].

Gli autori di uno studio condotto in Siberia hanno stabilito l'obiettivo di identificare i marcatori genetici che aiuteranno a valutare l'efficacia del trattamento con Metformin in pazienti con diabete di tipo 2. Ma al termine dell'osservazione, i ricercatori sono stati in grado di concludere che la presenza del genotipo C / C del marcatore polimorfico rs11212617 del gene ATM era associata ad un'alta incidenza di CHD e MI [39]. In uno studio condotto in Asia meridionale, gli autori hanno valutato il ruolo della lectina legante il mannosio (MBL), che svolge un ruolo importante nell'attivazione del sistema di complimento, come marker delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete di tipo 2. Lo studio ha incluso 168 pazienti, la durata del follow-up è stata di 7,5 anni. Dimostrato che il genotipo O / O di MBL è associato a CVD. Questo studio conferma il ruolo della MBL nello sviluppo delle complicanze vascolari nel diabete di tipo 2 e richiede osservazioni più ampie in diverse popolazioni [40].

Alcuni studi si sono concentrati sullo studio della vitamina D nel contesto del diabete di tipo 2 e della cardiopatia ischemica. Ad esempio, in uno studio condotto in Norvegia, è stato valutato l'effetto di rs7968585 del polimorfismo del recettore della vitamina D (VDR) sul diabete di tipo 2, infarto miocardico, cancro e mortalità totale. Gli autori hanno mostrato un'associazione di rs7968585 con lo sviluppo del diabete di tipo 2, e anche, eventualmente, con lo sviluppo di MI. Questo lavoro mostra che vale la pena condurre nuovi studi in questa direzione, per specificare la quantità di contributo di questo SNP nel prevedere il rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 [41]. Un numero di lavori sono dedicati al ruolo di varie interleuchine nella patogenesi del diabete di tipo 2 e CVD. Si devono notare due studi sul polimorfismo rs187238 (G (-137) C) del gene IL-18 e il polimorfismo rs1800795 (G (-174) C) del gene IL-6 con il rischio di sviluppare CVD in pazienti con diabete di tipo 2. Entrambe le interleuchine studiate, IL-6 e IL-12, sono tra le principali citochine proinfiammatorie che svolgono un ruolo cruciale nei processi infiammatori. Di conseguenza, in entrambi gli studi, è stata dimostrata l'interrelazione del polimorfismo del gene IL-6 (rs1800795) e IL-18 (rs187238) con un alto rischio di sviluppare CVD in pazienti con diabete di tipo 2 [42; 43]. In conclusione, è necessario notare un lavoro attualmente in corso in Italia. Questo studio ha incluso 5.000 pazienti con diabete di tipo 2, la durata dell'osservazione sarà di 5 anni. Obiettivo: trovare nuovi marcatori genetici della mortalità e dei principali eventi vascolari nei pazienti con diabete di tipo 2. Indubbiamente, i risultati ottenuti saranno di grande importanza in questa direzione [44].

Conclusione: questa revisione della letteratura mostra quanto sia rilevante l'argomento dell'associazione dei marcatori genetici del diabete di tipo 2 e MI in tutto il mondo, ei dati ottenuti sono contraddittori, richiedono conferma o confutazione, che possono essere ottenuti solo attraverso nuove ricerche, e questo è un valore globale. Dopotutto, più saranno confermate le associazioni di marcatori genetici delle malattie, più sarà informativa la valutazione del singolo genoma umano, che aiuterà a determinare il singolo rischio genetico, prevenendo lo sviluppo di malattie e potrebbe diventare la base per la creazione di nuovi farmaci.