Insulina: regolazione della secrezione

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Il pancreas umano secerne fino a 40-50 unità. insulina al giorno, che corrisponde al 15-20% dell'ormone totale della ghiandola. La secrezione di insulina è un processo dipendente dall'energia che coinvolge microtubuli e microfilamenti di cellule B dell'isolotto e un certo numero di mediatori.

Aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue è il principale stimolo fisiologico per la secrezione di insulina. La soglia per la secrezione di insulina è la concentrazione di glucosio a digiuno di 80-100 mg% e la massima risposta è ottenuta con una concentrazione di glucosio di 300-500 mg%. la secrezione di insulina in risposta ad un aumento della concentrazione di glucosio è bifasica (Fig.51.10). La risposta immediata, o la prima fase della reazione, inizia entro 1 min dopo l'aumento della concentrazione di glucosio e dura per 5-10 minuti. Quindi viene la seconda fase più lenta e più lunga, che termina immediatamente dopo la rimozione dello stimolo del glucosio. Secondo i concetti attuali, la presenza di due fasi della risposta all'insulina riflette l'esistenza di due diversi compartimenti intracellulari, o pool, di insulina. La concentrazione assoluta di glucosio nel plasma non è l'unico determinante della secrezione di insulina. Le cellule B rispondono anche al tasso di variazione della concentrazione plasmatica di glucosio.

Il glucosio orale è una stimolazione molto più forte della secrezione di insulina rispetto alla somministrazione endovenosa. Ne consegue che la secrezione di insulina, oltre al glucosio, è anche influenzata da vari ormoni del tratto gastrointestinale, come la secretina, la colecistochinina, la gastrina e l'enteroglucagone. Tuttavia, il più grande ruolo in questo processo appartiene al polipeptide inibitorio gastrico (GIP).

Sono suggeriti due diversi meccanismi di regolazione del glucosio della secrezione di insulina. Secondo un'ipotesi, il glucosio interagisce con il recettore, probabilmente localizzato sulla membrana superficiale della cellula B, che porta all'attivazione del meccanismo di secrezione. La seconda ipotesi si basa sul fatto che i metaboliti intracellulari sono coinvolti nella stimolazione della secrezione di insulina o nella frequenza delle vie metaboliche come uno shunt pentoso fosfato, un ciclo dell'acido citrico o la glicolisi. Entrambe le ipotesi hanno trovato prove sperimentali.

Il rilascio di insulina è influenzato da molti ormoni. Gli agonisti alfa-adrenergici, specialmente l'adrenalina, inibiscono la secrezione di insulina anche quando stimolano questo processo con il glucosio. Gli agonisti beta adrenergici stimolano la secrezione di insulina, probabilmente aumentando la concentrazione di cAMP intracellulare. È questo meccanismo che sembra essere alla base dell'azione del peptide inibitorio gastrico, che aumenta la secrezione di insulina, così come la base degli effetti di alte concentrazioni di TSH, ACTH, gastrina, secretina, colecistochinina e enteroglucagone.

Nell'interazione cronica di quantità eccessive di ormone della crescita, cortisolo, lattogeno placentare, estrogeni e progestinici, aumenta anche la secrezione di insulina. Pertanto, non sorprende che la secrezione di insulina aumenti significativamente durante la gravidanza avanzata.

La secrezione di insulina è stimolata da molti farmaci, ma i derivati sulfonilurea sono più spesso utilizzati a scopo terapeutico. Per il trattamento del diabete di tipo II (insulino-dipendente), agenti come la tolbutamide, che stimolano la secrezione di insulina in modo diverso dal glucosio, sono ampiamente utilizzati.

Quando la stimolazione della secrezione di glucosio aumenta il consumo di O₂ e l'uso di ATP. Questo è associato alla depolarizzazione della membrana K +, che porta alla rapida penetrazione del Ca ++ nella cellula attraverso il canale dipendente dal potenziale. La fusione di granuli secretori contenenti insulina con la membrana plasmatica e la conseguente secrezione di insulina è un processo dipendente dal calcio. La stimolazione della secrezione di insulina da parte del glucosio si verifica con la partecipazione dei metaboliti del fosfatidilinzitolo.

Il CAMP è anche coinvolto nella secrezione di insulina, che potenzia gli effetti del glucosio e degli amminoacidi. Questo nucleotide può stimolare il rilascio di Ca ++ dagli organelli intracellulari o attivare una chinasi che fosforila alcuni componenti del sistema di microfilamento - microtubuli (che causa la sua sensibilità al Ca ++ e alla sua capacità di contrarsi). La sostituzione del Na ++ extracellulare con qualsiasi altro catione monovalente riduce gli effetti del glucosio e di altri secretagoghi dell'insulina; Na ++ può regolare la concentrazione intracellulare di Ca ++ attraverso il sistema di trasporto.

Ormoni pancreatici

Pancreas, i suoi ormoni e sintomi della malattia

Il pancreas è il secondo più grande ferro del sistema digestivo, il suo peso è di 60-100 g, la lunghezza è di 15-22 cm.

L'attività endocrina del pancreas è svolta dalle isole di Langerhans, che consistono in diversi tipi di cellule. Circa il 60% dell'apparato isolotto del pancreas è costituito da cellule β. Producono l'insulina ormonale, che colpisce tutti i tipi di metabolismo, ma principalmente riduce il livello di glucosio nel plasma sanguigno.

Tabella. Ormoni pancreatici

L'insulina (polipeptide) è la prima proteina ottenuta sinteticamente fuori dal corpo nel 1921 da Beilis e Banti.

L'insulina aumenta drasticamente la permeabilità della membrana muscolare e delle cellule adipose per il glucosio. Di conseguenza, il tasso di transizione del glucosio in queste cellule aumenta di circa 20 volte rispetto alla transizione del glucosio nelle cellule in assenza di insulina. Nelle cellule muscolari, l'insulina promuove la sintesi del glicogeno dal glucosio e nelle cellule grasse - il grasso. Sotto l'influenza dell'insulina, la permeabilità della membrana cellulare aumenta per gli aminoacidi, di cui le proteine sono sintetizzate nelle cellule.

Fig. Principali ormoni che influenzano i livelli di glucosio nel sangue

Il secondo ormone pancreatico, il glucagone, è secreto dalle cellule a-delle isole (circa il 20%). Il glucagone è il polipeptide per la sua natura chimica e l'antagonista dell'insulina per il suo effetto fisiologico. Il glucagone migliora la degradazione del glicogeno nel fegato e aumenta il livello di glucosio nel plasma sanguigno. Il glucagone aiuta a mobilitare il grasso dai depositi di grasso. Un certo numero di ormoni agisce come il glucagone: ormone della crescita, glucocortucade, adrenalina, tiroxina.

Tabella. Principali effetti dell'insulina e del glucagone

Tipo di scambio

insulina

glucagone

Aumenta la permeabilità della membrana cellulare al glucosio e il suo utilizzo (glicolisi)

Stimola la sintesi del glicogeno

Abbassa la glicemia

Stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi

Fornisce l'azione controinsulare

Aumenta la glicemia

La quantità di corpi chetonici nel sangue diminuisce

La quantità di corpi chetonici nel sangue aumenta

Il terzo ormone pancreatico, la somatostatina, è secreto da 5 cellule (circa l'1-2%). La somatostatina inibisce il rilascio di glucagone e l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Iper-e ipofunzione del pancreas

Quando si verifica l'ipofunzione del pancreas, si verifica il diabete mellito. È caratterizzato da una serie di sintomi, il cui verificarsi è associato ad un aumento della glicemia - iperglicemia. Elevata glicemia e, quindi, nel glomerulo filtrato porta al fatto che l'epitelio dei tubuli renali non riassorbe completamente il glucosio, quindi viene escreto nelle urine (glucosuria). C'è una perdita di zucchero nelle urine - minzione da zucchero.

La quantità di urina aumenta (poliuria) da 3 a 12 e in rari casi fino a 25 litri. Ciò è dovuto al fatto che il glucosio non riassorbito aumenta la pressione osmotica dell'urina, che trattiene l'acqua. L'acqua non è sufficientemente assorbita dai tubuli e la quantità di urina escreta dai reni aumenta. La disidratazione provoca una forte sete in pazienti con diabete, che porta ad un abbondante consumo di acqua (circa 10 litri). In connessione con l'eliminazione del glucosio nelle urine aumenta drasticamente il dispendio di proteine e grassi come sostanze che forniscono il metabolismo energetico del corpo.

L'indebolimento dell'ossidazione del glucosio porta all'interruzione del metabolismo dei grassi. Prodotti di ossidazione incompleta dei grassi - corpi chetonici si formano, che porta ad uno spostamento del sangue verso il lato acido - acidosi. L'accumulo di corpi chetonici e acidosi può causare una grave condizione di minaccia di morte - un coma diabetico che procede con perdita di coscienza, disturbi della respirazione e circolazione del sangue.

L'iperfunzione del pancreas è una malattia molto rara. L'eccessiva insulina nel sangue provoca una forte diminuzione di zucchero in essa - l'ipoglicemia, che può portare alla perdita di coscienza - coma ipoglicemico. Questo perché il sistema nervoso centrale è molto sensibile alla mancanza di glucosio. L'introduzione del glucosio rimuove tutti questi fenomeni.

Regolazione della funzione pancreatica. La produzione di insulina è regolata da un meccanismo di feedback negativo in base alla concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno. La glicemia elevata contribuisce ad aumentare la produzione di insulina; in condizioni di ipoglicemia, la formazione di insulina, al contrario, è inibita. La produzione di insulina può aumentare con la stimolazione del nervo vago.

Funzione endocrina del pancreas

Il pancreas (peso in un adulto 70-80 g) ha una funzione mista. Il tessuto acinoso della ghiandola produce succo digestivo, che viene visualizzato nel lume del duodeno. La funzione endocrina nel pancreas viene eseguita da cluster (da 0,5 a 2 milioni) di cellule di origine epiteliale, conosciute come le isole di Langerhans (Pirogov-Langerhans) e costituenti l'1-2% della sua massa.

Regolazione paracrina delle cellule insulari di Langerhans

Le isole hanno diversi tipi di cellule endocrine:

a-cellule (circa il 20%) che formano glucagone;
cellule β (65-80%), sintetizzando insulina;
cellule δ (2-8%), sintetizzando la somatostatina;
Cellule PP (meno dell'1%) che producono polipeptide pancreatico.

I bambini più piccoli hanno cellule G che producono gastrina. I principali ormoni del pancreas che regolano i processi metabolici sono l'insulina e il glucagone.

L'insulina è un polipeptide costituito da 2 catene (la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi e la catena B consiste di 30 residui di aminoacidi) collegati da ponti disolfuro. L'insulina viene trasportata dal sangue principalmente allo stato libero e il suo contenuto è 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Durante il giorno (3 cellule di una persona sana per adulti producono 35-50 U di insulina (circa 0,6-1,2 U / kg di peso corporeo).

Tabella. Meccanismi di trasporto del glucosio nella cellula

Tipo di tessuto

meccanismo

Il trasportatore di proteine GLUT-4 è richiesto per il trasporto del glucosio nella membrana cellulare.

Sotto l'influenza dell'insulina, questa proteina si sposta dal citoplasma alla membrana plasmatica e il glucosio entra nella cellula favorendo la diffusione.

La stimolazione dell'insulina porta ad un aumento del tasso di assunzione di glucosio nella cellula da 20 a 40 volte il più alto grado di insulina dipende dal trasporto di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo

La membrana cellulare contiene varie proteine trasportatrici di glucosio (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), che vengono inserite nella membrana indipendentemente dall'insulina

Con l'aiuto di queste proteine, facilitando la diffusione, il glucosio viene trasportato nella cellula lungo un gradiente di concentrazione.

I tessuti insulino-indipendenti includono: il cervello, l'epitelio del tratto gastrointestinale, l'endotelio, i globuli rossi, la lente, le cellule p delle isole di Langerhans, il midollo dei reni, le vescicole dei semi

Secrezione di insulina

La secrezione di insulina è divisa in basale, con un ritmo diurno pronunciato e stimolata dal cibo.

La secrezione basale fornisce un livello ottimale di glucosio nel sangue e processi anabolici nel corpo durante il sonno e negli intervalli tra i pasti. È circa 1 U / h e rappresenta il 30-50% della secrezione giornaliera di insulina. La secrezione basale è significativamente ridotta con uno sforzo fisico prolungato o il digiuno.

La secrezione stimolata dal cibo è un aumento della secrezione basale di insulina causata dall'assunzione di cibo. Il suo volume è del 50-70% del quotidiano. Questa secrezione mantiene il livello di glucosio nel sangue sotto le condizioni di integrazione incrociata dall'intestino, consente un'efficace assorbimento e utilizzo cellulare. L'espressione della secrezione dipende dall'ora del giorno, ha un carattere a due fasi. La quantità di insulina secreta nel sangue corrisponde all'incirca alla quantità di carboidrati assunti e per ogni 10-12 g di carboidrati è 1-2,5 U di insulina (2-2,5 U al mattino, 1-1,5 U alla sera, circa 1 U alla sera ). Uno dei motivi di questa dipendenza della secrezione di insulina all'ora del giorno è l'alto livello di ormoni controinsulinici (principalmente cortisolo) nel sangue al mattino e il suo declino in serata.

Fig. Meccanismo di secrezione insulinica

La prima fase (acuta) della secrezione di insulina stimolata non dura a lungo ed è associata all'esocitosi delle cellule beta dell'ormone, che è già stata accumulata tra i pasti. È dovuto all'effetto stimolante sulle cellule beta non tanto il glucosio, quanto gli ormoni del tratto gastrointestinale - gastrina, enteroglucagone, glicintina, peptide simile al glucagone 1, secreto nel sangue durante il pasto e la digestione. La seconda fase della secrezione di insulina è dovuta alla secrezione stimolante dell'insulina sulle cellule p da parte del glucosio stesso, il cui livello nel sangue aumenta a causa del suo assorbimento. Questa azione e aumento della secrezione di insulina continua finché il livello di glucosio non raggiunge il livello normale per la persona, cioè 3,33-5,55 mmol / l nel sangue venoso e 4,44-6,67 mmol / l nel sangue capillare.

L'insulina agisce sulle cellule bersaglio stimolando i recettori della membrana 1-TMS con attività tirosin-chinasica. Le principali cellule bersaglio di insulina sono gli epatociti del fegato, i miociti del muscolo scheletrico, gli adipociti del tessuto adiposo. Uno dei suoi effetti più importanti è la riduzione del glucosio nel sangue, l'insulina si realizza attraverso un maggiore assorbimento di glucosio dal sangue da parte delle cellule bersaglio. Ciò si ottiene attivando i trasportatori di glucosio transmebranico (GLUT4), incorporati nella membrana plasmatica delle cellule bersaglio, e aumentando la velocità di trasferimento del glucosio dal sangue alle cellule.

L'insulina viene metabolizzata all'80% nel fegato, il resto nei reni e in piccole quantità nelle cellule muscolari e adipose. La sua emivita da sangue è di circa 4 minuti.

Principali effetti dell'insulina

L'insulina è un ormone anabolico e ha una serie di effetti sulle cellule bersaglio di vari tessuti. È già stato detto che uno dei suoi effetti principali, una diminuzione del livello di glucosio nel sangue, si realizza aumentando il suo assorbimento da parte delle cellule bersaglio, accelerando i processi di glicolisi e ossidando i carboidrati. La riduzione del livello di glucosio è favorita dalla stimolazione insulinica della sintesi del glicogeno nel fegato e nei muscoli, dalla soppressione della gluconeogenesi e dalla glicogenolisi nel fegato. L'insulina stimola l'assorbimento degli amminoacidi da parte delle cellule bersaglio, riduce il catabolismo e stimola la sintesi proteica nelle cellule. Stimola anche la conversione del glucosio nei grassi, l'accumulo di triacilgliceroli nel tessuto adiposo del tessuto adiposo e inibisce la lipolisi in essi. Pertanto, l'insulina ha un effetto anabolico generale, migliorando la sintesi di carboidrati, grassi, proteine e acidi nucleici nelle cellule bersaglio.

L'insulina ha sulle cellule e una serie di altri effetti che, a seconda della velocità della manifestazione, sono divisi in tre gruppi. Gli effetti rapidi vengono realizzati pochi secondi dopo il legame dell'ormone al recettore, ad esempio l'assorbimento di glucosio, amminoacidi, potassio da parte delle cellule. Gli effetti lenti si sviluppano in pochi minuti dall'inizio dell'azione ormonale: inibizione dell'attività degli enzimi del catabolismo proteico, attivazione della sintesi proteica. Gli effetti ritardati dell'insulina iniziano poche ore dopo il suo legame con i recettori: la trascrizione del DNA, la traduzione dell'mRNA e l'accelerazione della crescita e della riproduzione cellulare.

Fig. Meccanismo d'azione dell'insulina

Il principale regolatore della secrezione di insulina basale è il glucosio. Un aumento del suo contenuto nel sangue a un livello superiore a 4,5 mmol / l è accompagnato da un aumento della secrezione di insulina dal seguente meccanismo.

Glucosio → diffusione facilitata che coinvolge il trasportatore della proteina GLUT2 nella β-cellula → glicolisi e accumulo di ATP → chiusura di canali di potassio sensibili all'ATP → ritardo nel rilascio, accumulo di ioni K + nella cellula e depolarizzazione della sua membrana → apertura di canali di calcio dipendenti dalla tensione e ingresso di ioni di Ca 2 + nella cellula → accumulo di ioni Ca2 + nel citoplasma → aumento dell'esocitosi di insulina. La secrezione di insulina viene stimolata allo stesso modo in cui aumentano i livelli ematici di galattosio, mannosio, acido β-cheto, arginina, leucina, alanina e lisina.

Fig. Regolazione della secrezione di insulina

Iperkaliemia, derivati sulfonilurea (farmaci per il trattamento del diabete mellito di tipo 2), bloccando i canali del potassio della membrana plasmatica delle cellule beta, aumentano la loro attività secretoria. Aumentare la secrezione di insulina: gastrina, secretina, enteroglucagone, glicinina, peptide tipo glucagone 1, cortisolo, ormone della crescita, ACTH. Si osserva un aumento della secrezione di insulina da parte dell'acetilcolina quando viene attivata la divisione parasimpatica dell'ANS.

L'inibizione della secrezione di insulina si osserva con l'ipoglicemia, sotto l'azione della somatostatina, glucagone. Le catecolamine hanno un effetto inibitorio, rilasciato con un aumento dell'attività del SNA.

Il glucagone è un peptide (29 residui di amminoacidi) formato da a-cellule dell'apparato delle isole del pancreas. Trasportato dal sangue allo stato libero, dove il suo contenuto è 40-150 pg / ml. Ha i suoi effetti sulle cellule bersaglio, stimolando i recettori 7-TMS e aumentando il livello di cAMP in essi. L'emivita di un ormone è di 5-10 minuti.

Azione contagiosa del glucogon:

Stimola le cellule β delle isole di Langerhans, aumentando la secrezione di insulina
Attiva l'insulinasi epatica
Ha effetti antagonisti sul metabolismo.

Schema di un sistema funzionale che supporta il livello ottimale di glucosio nel sangue per il metabolismo

I principali effetti del glucagone nel corpo

Il glucagone è un ormone catabolico e un antagonista dell'insulina. In contrasto con l'insulina, aumenta la glicemia aumentando la glicogenolisi, sopprimendo la glicolisi e stimolando la gluconeogenesi negli epatociti epatici. Il glucagone attiva la lipolisi, provoca un apporto maggiore di acidi grassi dal citoplasma ai mitocondri per la loro β-ossidazione e la formazione di corpi chetonici. Il glucagone stimola il catabolismo delle proteine nei tessuti e aumenta la sintesi dell'urea.

La secrezione di glucagone aumenta con l'ipoglicemia, una diminuzione del livello di aminoacidi, gastrina, colecistochinina, cortisolo, ormone della crescita. Aumento della secrezione è osservato con l'aumento dell'attività del SNA e la stimolazione di β-AR con le catecolamine. Ciò avviene durante lo sforzo fisico, il digiuno.

La secrezione di glucagone è inibita dall'iperglicemia, da un eccesso di acidi grassi e corpi chetonici nel sangue, nonché dall'azione dell'insulina, della somatostatina e della secretina.

Endocrina funzione pancreatica può manifestarsi secrezione insufficiente o eccessiva di ormoni e portare a improvvisi disturbi dell'omeostasi del glucosio - lo sviluppo di iper o ipoglicemia.

L'iperglicemia è un aumento del glucosio nel sangue. Può essere acuto e cronico.

L'iperglicemia acuta è spesso fisiologica, in quanto è solitamente causata dal flusso di glucosio nel sangue dopo aver mangiato. La sua durata di solito non supera 1-2 ore a causa del fatto che l'iperglicemia sopprime il rilascio di glucagone e stimola la secrezione di insulina. Con un aumento della glicemia superiore a 10 mmol / l, inizia ad essere escreto nelle urine. Il glucosio è una sostanza osmoticamente attiva e il suo eccesso è accompagnato da un aumento della pressione osmotica del sangue, che può portare alla disidratazione cellulare, allo sviluppo della diuresi osmotica e alla perdita di elettroliti.

iperglicemia cronica, che glicemia elevata persiste ore, giorni, settimane o più, può danneggiare molti tessuti (soprattutto vasi sanguigni) ed è quindi considerato prepathological e (o) una condizione patologica. È una caratteristica di un gruppo di malattie metaboliche e disturbi della funzione delle ghiandole endocrine.

Uno dei più comuni e gravi tra questi è il diabete mellito (DM), che colpisce il 5-6% della popolazione. Nei paesi economicamente sviluppati, il numero di pazienti con diabete raddoppia ogni 10-15 anni. Se il diabete si sviluppa a causa della violazione della secrezione insulinica da parte delle cellule beta, allora viene chiamato diabete mellito di tipo 1 - diabete mellito-1. La malattia può anche svilupparsi con una diminuzione dell'efficacia dell'azione dell'insulina sulle cellule bersaglio nelle persone anziane e si chiama diabete mellito tipo 2 diabete mellito 2. Questo riduce la sensibilità delle cellule bersaglio all'azione dell'insulina, che può essere combinata con una violazione della funzione secretoria delle cellule p (perdita della prima fase della secrezione alimentare).

Un sintomo comune di DM-1 e DM-2 è l'iperglicemia (un aumento del livello di glucosio nel sangue venoso a stomaco vuoto superiore a 5,55 mmol / l). Quando il livello di glucosio nel sangue sale a 10 mmol / l ed oltre, il glucosio compare nelle urine. Aumenta la pressione osmotica e il volume dell'urina finale, e questo è accompagnato da poliuria (aumento della frequenza e del volume di urina rilasciata a 4-6 l / die). Il paziente sviluppa sete e aumenta l'assunzione di liquidi (polidipsia) a causa dell'aumentata pressione osmotica del sangue e delle urine. L'iperglicemia (in particolare con DM-1) è spesso accompagnata dall'accumulo di prodotti di ossidazione incompleta degli acidi grassi - acidi idrossibutirrico e acetoacetico (corpi chetonici), che si manifesta con la comparsa dell'odore caratteristico dell'aria esalata e / o delle urine, lo sviluppo dell'acidosi. Nei casi più gravi, questo può causare una disfunzione del sistema nervoso centrale - lo sviluppo del coma diabetico, accompagnato da perdita di coscienza e morte del corpo.

Eccessivo contenuto di insulina (ad esempio, quando si sostituisce la terapia insulinica o si stimola la sua secrezione con farmaci sulfonilurea) porta all'ipoglicemia. Il suo pericolo sta nel fatto che il glucosio funge da principale substrato energetico per le cellule cerebrali e quando la sua concentrazione è ridotta o assente, l'attività cerebrale è disturbata a causa di disfunzioni, danni e (o) morte di neuroni. Se un basso livello di glucosio persiste abbastanza a lungo, può verificarsi la morte. Pertanto, l'ipoglicemia con una diminuzione della glicemia inferiore a 2,2-2,8 mmol / l) è considerata una condizione in cui il medico di qualsiasi specialità dovrebbe fornire al paziente il primo soccorso.

L'ipoglicemia può essere divisa in reattiva, che si verifica dopo aver mangiato ea stomaco vuoto. La causa dell'ipoglicemia reattiva è l'aumento della secrezione di insulina dopo un pasto in caso di ridotta tolleranza ereditaria agli zuccheri (fruttosio o galattosio) o un cambiamento della sensibilità all'amminoacido leucina, così come nei pazienti con insulinoma (tumore a cellule beta). Le cause dell'ipoglicemia a digiuno possono essere il fallimento della glicogenolisi e della (o) gluconeogenesi nel fegato e nei reni (ad esempio, se c'è una carenza di ormoni contrainsulari: glucagone, catecolamine, cortisolo), eccessivo utilizzo di glucosio da parte dei tessuti, sovradosaggio di insulina, ecc.

L'ipoglicemia si manifesta in due gruppi di segni. Lo stato di ipoglicemia è stressante per il corpo, in risposta allo sviluppo di cui aumenta l'attività del sistema simpato-surrenale, il livello di catecolamine aumenta nel sangue, causando tachicardia, midriasi, tremori, sudore freddo, nausea e una sensazione di forte fame. Il significato fisiologico dell'attivazione dell'ipoglicemia del sistema simpato-surrenale consiste nell'attivazione dei meccanismi neuroendocrini delle catecolamine per la rapida mobilizzazione del glucosio nel sangue e la normalizzazione del suo livello. Il secondo gruppo di segni di ipoglicemia è associato a disfunzione del sistema nervoso centrale. Si manifestano nell'uomo un calo di attenzione, lo sviluppo del mal di testa, ansia, disorientamento, deterioramento della coscienza, convulsioni, paralisi transitoria, coma. Il loro sviluppo è dovuto a una forte mancanza di substrati energetici nei neuroni, che non possono ricevere ATP sufficiente con una mancanza di glucosio. I neuroni non hanno meccanismi per la deposizione di glucosio sotto forma di glicogeno, come gli epatociti oi miociti.

Un medico (incluso un dentista) deve essere preparato per tali situazioni ed essere in grado di fornire il primo soccorso ai pazienti diabetici in caso di ipoglicemia. Prima di iniziare il trattamento dentale, è necessario scoprire quali malattie soffre il paziente. Se ha il diabete, si dovrebbe chiedere al paziente la sua dieta, le dosi di insulina utilizzate e la normale attività fisica. Va ricordato che lo stress sperimentato durante la procedura di trattamento è un ulteriore rischio di ipoglicemia nel paziente. Così, il dentista deve avere lo zucchero pronto in qualsiasi forma - bustine di zucchero, caramelle, succo dolce o tè. Quando il paziente mostra segni di ipoglicemia, è necessario interrompere immediatamente la procedura di trattamento e, se il paziente è cosciente, somministrargli dello zucchero in qualsiasi forma per via orale. Se le condizioni del paziente peggiorano, devono essere prese immediatamente misure per fornire cure mediche efficaci.

Disturbi del metabolismo del glucosio nel corpo umano

A causa dell'enorme numero di vari fattori, il processo di scambio di glucosio nel corpo può essere disturbato e portare conseguenze spiacevoli. Considerare i più comuni disordini metabolici del glucosio.

Ipersecrezione di insulina

Le persone che si limitano alle diete e cercano di combattere il sovrappeso spesso affrontano problemi come la mancanza di qualsiasi risultato o, al contrario, un aumento di peso ancora maggiore.

Il fatto è che molte persone hanno un metabolismo più lento, cioè la cosiddetta insensibilità all'insulina. Cos'è? In poche parole, questo è il momento in cui, in risposta al consumo di alimenti ricchi di carboidrati, il pancreas produce troppa insulina, che fornisce carboidrati direttamente alle cellule adipose, dove vengono convertiti in grasso.

Con una tale violazione del metabolismo del glucosio nel corpo dovrebbe seguire una dieta, prestando attenzione ai carboidrati con bassi indici glicemici.

L'indice glicico è un indicatore che determina il cambiamento nel contenuto di glucosio (zucchero) nel sangue, cioè quanto il contenuto di zucchero nel sangue aumenta a seconda del particolare prodotto mangiato. Più alto è l'indice glicemico di un prodotto, più alto è il livello di zucchero nel sangue quando entra nel corpo, il che, a sua volta, si tradurrà nell'organismo a produrre una potente porzione di insulina, attraverso la quale i carboidrati consumati non saranno immagazzinati come glicogeno nel fegato e muscoli, ma saranno inviati principalmente a depositi di grasso.

Questo è il motivo per cui per le persone che soffrono di insensibilità all'insulina, è fondamentale consumare carboidrati con un basso indice glicemico, che lentamente aumenta i livelli di zucchero nel sangue.

Va notato che l'indice glicemico è un concetto relativo. Il glucosio è stato preso come base per la sua preparazione, il suo indice glicemico era pari a 100 e gli indici di tutti gli altri prodotti costituiscono un certo numero di percentuali rispetto all'indice glicemico del glucosio. Ad esempio, il GI di patate bollite bollenti è 98, il GI di pane bianco è 69, il GI di uvetta è 64.

Infatti, gli indici glicemici sono stati sviluppati a tempo debito al fine di comporre diete più mirate per i pazienti diabetici. Tuttavia, si è scoperto che per gli appassionati di esercizi con pesi, gli indici glicemici sono di notevole interesse. [4]

diabete mellito

Il diabete mellito è una sindrome clinica di iperglicemia cronica e glicosuria, causata da carenza di insulina assoluta o relativa, che porta a disordini metabolici, danni vascolari (varie angiopatie), neuropatia e alterazioni patologiche in vari organi e tessuti. [6]

Va notato che la somministrazione a lungo termine dell'ormone della crescita può portare al diabete. Provocando iperglicemia, stimola la secrezione costante di insulina, che alla fine porta alla deplezione delle cellule B. [8]

Insufficiente sintesi di insulina. I disordini metabolici includono anche una maggiore degradazione del glicogeno nel fegato e nei muscoli, rallentando la biosintesi delle proteine e dei grassi, riducendo il tasso di ossidazione del glucosio nei tessuti, sviluppando un bilancio azotato negativo, aumentando il colesterolo e altri lipidi nel sangue. [5]

Aumento della secrezione di insulina

In precedenza si supponeva che la secrezione di insulina fosse regolata solo dalla concentrazione di glucosio nel sangue. Tuttavia, mentre studiamo il ruolo dell'insulina nel metabolismo delle proteine e dei grassi, è diventato ovvio che in tale regolazione un ruolo importante è dato agli amminoacidi del sangue insieme ad altri fattori.

Un aumento della glicemia stimola la secrezione di insulina. A digiuno, quando il livello normale di glucosio varia da 80 a 90 mg / dL, il tasso di secrezione di insulina è minimo - entro 25 ng / min per 1 kg di peso corporeo, che caratterizza un'attività fisica molto piccola. Se improvvisamente la concentrazione di glucosio nel sangue aumenta di 2-3 volte rispetto alla norma e rimane a quel livello per qualche tempo, la secrezione di insulina aumenta significativamente e in due fasi.

1. La concentrazione di insulina nel plasma aumenta di quasi 10 volte in 3-5 minuti dopo un rapido aumento dei livelli di glucosio; questo è il risultato del rilascio immediato di insulina già raccolta dalle cellule beta delle isole di Langerhans. Tuttavia, un alto livello di rilascio di insulina non persiste per molto tempo, la concentrazione di insulina diminuisce, diventando pari a quasi la metà dei valori normali dopo 5-10 minuti.

2. Dopo circa 15 minuti, inizia il secondo aumento della secrezione di insulina, formando un plateau di 2-3 ore; in questo momento, il tasso di secrezione in genere supera addirittura il massimo precedente. Il processo osservato è una conseguenza sia del rilascio aggiuntivo dell'insulina già immagazzinata che dell'attivazione di sistemi enzimatici che sintetizzano e rilasciano nuove porzioni di insulina dalle isole.

La relazione si basa sul principio di feedback tra la concentrazione di glucosio nel sangue e il livello di secrezione di insulina.
Non appena la concentrazione di glucosio nel sangue supera 100 mg / dl di sangue, il tasso di secrezione di insulina aumenta rapidamente e raggiunge un picco, diventando 10-25 volte più alto del livello di secrezione basale quando la concentrazione di glucosio nel sangue raggiunge 400-600 mg / dl. Quindi, l'aumento della secrezione di insulina, stimolata dal glucosio, è estremamente alto sia nella velocità che nel livello raggiunto.

La cessazione della secrezione di insulina si verifica con la stessa rapidità del suo aumento, quasi 3-5 minuti dopo aver ridotto la concentrazione di glucosio nel sangue a un livello registrato nel normale digiuno.

La natura della secrezione di insulina associata ad un aumento della concentrazione di glucosio è fornita dal meccanismo di feedback che è estremamente importante per mantenere la concentrazione di glucosio nel sangue. In accordo con questo, qualsiasi aumento della glicemia aumenta la secrezione di insulina. E l'insulina, a sua volta, aumenta il flusso di glucosio nelle cellule del fegato, dei muscoli e di altri tessuti e abbassa il livello di glucosio, riportandolo ai valori normali.

L'insulina è l'ormone più giovane.

struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule beta del pancreas sotto forma di preproinsulina, all'estremità N della quale è la sequenza terminale del segnale 23-amminoacido, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Quando i granuli vengono spostati nella membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il suo periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

L'induzione della sintesi dell'insulina avviene dal momento della penetrazione del glucosio nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Attivazione della secrezione di insulina

1. Dopo che il glucosio penetra nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato dall'aerobico, mentre il tasso di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasduzione del segnale calcio-fosfolipide per formare DAG e inositolo-trifosfato (SE₃)

7. L'aspetto di IF₃ nel citosol apre canali di Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento di granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel flusso sanguigno.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli aminoacidi, la lisina e l'arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

È secrezione logico positivo della sensibilità all'insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretins (enteroglyukagona e polipeptide inibitorio gastrico), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o in patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α₂-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione di β₂-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche controllata da n.vagus, che a sua volta è controllato dall'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

Gli organi bersaglio dell'insulina comprendono tutti i tessuti che hanno recettori per questo. I recettori dell'insulina si trovano in quasi tutte le cellule eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina, perché semplicemente non penetra la barriera emato-encefalica.

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)₂. Entrambe le subunità sono codificate da un gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati sul dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una specifica proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Anche i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine Grb-1 e Shc, che differiscono dalla sequenza di amminoacidi IRS.

Due meccanismi per la realizzazione degli effetti dell'insulina

Ulteriori eventi sono divisi in due aree:

1. I processi associati all'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche del metabolismo di proteine, carboidrati e lipidi (effetti rapidi e molto rapidi dell'insulina). Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento del glucosio.

2. Reazioni associate all'attività degli enzimi della chinasi MAP - in generale, controllano l'attività della cromatina (effetti lenti e molto lenti dell'insulina).

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un certo numero di proteine ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 normativo (il nome deriva dalla proteina MM 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosfolasi della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP₂) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP₃). Considerato un pip₃ può agire come un'ancora di membrana per altri elementi sotto l'azione dell'insulina.

Effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (3-fosfoinositide protein protein-chinasi-1) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK, protein chinasi dipendente dal DNA inglese, DNA-PK), fosforila il doppio della proteina chinasi B AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP₃.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo di fosfoinositolo 3-chinasi dell'azione dell'insulina

in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
inoltre, ad esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, la proteina chinasi A viene attivata, che stimola la glicogeno TAG-lipasi e fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.

Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi

Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire sul glicogeno sintetasi, di fosforilare e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione del pathway della chinasi MAP

All'inizio di questa via, entra in gioco un altro substrato del recettore dell'insulina: la proteina Shc (Src (dominio omologia 2 contenente la proteina trasformata 1)), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Successivamente, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Vicino alla proteina Ras ci sono proteine "ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine GAP (fattore di attivazione di GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, che causa la sua attivazione (il complesso Ras-GTP) e la trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si attacca alla membrana plasmatica, fosforila ulteriormente chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, attivati Raf-1 fosforila (attiva) MAPK-K, una proteina chinasi di MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che a sua volta fosforila l'enzima MAPK (MAP chinasi, oppure ERK, chinasi segnale-regolata extracellulare inglese).

1. Dopo aver attivato la MAP-chinasi, direttamente o attraverso ulteriori chinasi, fosforila le proteine del citoplasma, cambiando la loro attività, ad esempio:

l'attivazione della fosfolipasi A2 porta alla rimozione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che viene poi convertito in eicosanoidi,
l'attivazione della ribosomiale chinasi innesca la traduzione proteica,
l'attivazione della fosfatasi proteica porta alla defosforilazione di molti enzimi.

2. Un effetto su larga scala è il trasferimento del segnale di insulina al nucleo. MAP chinasi indipendentemente fosforila e quindi attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione, differenziazione e altre risposte cellulari.

Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE-DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua attuazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che provoca il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
acetil-SCA-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine responsabili del metabolismo, della crescita e della divisione delle cellule, ad esempio:

1. Induzione della sintesi enzimatica

glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi degli acidi grassi),
glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi dell'mRNA, ad esempio, per la carbossibutasi PEP (gluconeogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ore-giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Miglioramento nel fegato della sintesi della somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente. Per diagnosticare queste patologie nella clinica utilizzare attivamente test di stress e determinazione della concentrazione di insulina e C-peptide.

Regolazione della secrezione di insulina in soggetti normali e diabete mellito di tipo 2: il ruolo delle incretine

Circa l'articolo

Autore: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO del Ministero della Sanità della Russia, Mosca; Istituto statale per la sanità di bilancio "Z.A. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital", Mosca DZ)

Per la citazione: Ametov A.S. Regolazione della secrezione di insulina nel normale e diabete mellito di tipo 2: il ruolo delle incretine // BC. 2006. №26. Pp. 1867

Il diabete di tipo 2 è una malattia eterogenea che si sviluppa come risultato di una combinazione di fattori congeniti e acquisiti. Secondo il professor Ralph De Fronzo, la patofisiologia del diabete mellito di tipo 2 rappresenta il culmine di due processi simultanei: da un lato, l'insulino-resistenza, dall'altro, una inadeguata funzione delle cellule b per superare l'insulino-resistenza aumentando i livelli di insulina. A questo proposito, lo studio della funzione delle cellule b in condizioni normali e patologiche è sotto il controllo dei ricercatori.

Normalmente, le cellule b si adattano rapidamente a una diminuzione della sensibilità all'insulina a livello del fegato o dei tessuti periferici, aumentando la secrezione di insulina e prevenendo lo sviluppo di iperglicemia a digiuno. Nel diabete mellito di tipo 2, l'iperglicemia a digiuno si sviluppa nei casi di insufficiente funzione delle cellule b in termini di produzione e secrezione di insulina, necessaria per superare l'insulino-resistenza. Senza dubbio, questi fattori sono strettamente correlati l'uno all'altro, sebbene sembri assolutamente chiaro che senza una secrezione di insulina disturbata l'iperglicemia non può svilupparsi, e quindi le cellule e la loro funzione sono il "cuore" di questo problema.
Più di 25 anni fa, è stato dimostrato in modo convincente che nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o con diabete mellito di tipo 2, vi sono violazioni della cinetica della secrezione di insulina e una diminuzione della risposta insulinica al carico di cibo.
Considerando i problemi della secrezione di insulina nel diabete normale e di tipo 2, va notato che negli individui sani esiste una secrezione insulinica basale costante, che si verifica anche quando non vi sono stimoli esogeni per la secrezione di insulina. E anche in quei casi in cui il livello di glucosio plasmatico è basso dopo una notte di digiuno (4,4-5,5 mmol / l), la secrezione di insulina basale è ancora mantenuta nel corpo umano.
È noto che nel periodo post-prandiale, il glucosio entra nella circolazione sanguigna direttamente dai carboidrati assorbiti con il cibo, e quindi viene distribuito - principalmente ai muscoli scheletrici attraverso un aumento multiplo nell'assunzione di glucosio insulino-mediata (HGI). E a causa del fatto che i pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno una capacità limitata di aumentare rapidamente l'HGI, la glicemia postprandiale sarà significativamente aumentata.
Va sottolineato che l'iperglicemia postprandiale può svilupparsi ed esistere per diversi anni prima dello sviluppo e comparsa dell'iperglicemia a digiuno e prima della manifestazione clinica del diabete mellito.
L'organizzazione delle riserve di glucosio è principalmente dovuta al tessuto muscolare, in parte dovuto al fatto che questo tessuto è in grado di assorbire il glucosio rapidamente e in grandi quantità, prevenendo lo sviluppo dell'iperglicemia postprandiale in condizioni fisiologiche. Inoltre, le fluttuazioni dei livelli glicemici postprandiali sono una componente importante dell'iperglicemia totale giornaliera.
Ora è dimostrato in modo convincente che le cellule b sono seriamente responsabili del mantenimento dei livelli di glucosio in un intervallo piuttosto ristretto nel corpo umano. Secondo P.D. A casa (2000), il livello di glucosio nelle persone normali giovani e di mezza età è assolutamente stabile durante la notte ed è 4,3 mmol / l poco prima della colazione. Dopo la prima colazione, la concentrazione di glucosio aumenta, raggiungendo 7,0 mmol / l per 30 minuti, quindi diminuisce, raggiungendo 5,5 mmol / l per quasi lo stesso tempo.
Va notato che nei pazienti con diabete di tipo 2, un aumento della secrezione di insulina in risposta all'assunzione di cibo è rallentato e indebolito. In alcuni pazienti, la risposta all'insulina all'assunzione di cibo è completamente assente.
Un posto speciale nella ricerca è occupato dalle informazioni riguardanti la secrezione bifasica di insulina in condizioni normali e patologiche.
È noto che la secrezione di insulina si manifesta in modo bifasico, caratterizzato dalla presenza di picchi taglienti, che durano in media per 10 minuti (prima fase), seguiti da un graduale aumento della secrezione di insulina (seconda fase).
C'è un punto di vista che queste due fasi rappresentano in realtà due diversi pool di insulina all'interno dell'isola. Il primo pool, o un pool di risposte immediate, è in termini quantitativi circa il 5-10% del contenuto intra insulare dell'insula. Stiamo parlando di granuli di insulina che sono il più vicino possibile alla membrana delle cellule b, e si ritiene che questo pool a secrezione rapida fornisca la prima fase iniziale della secrezione di insulina.
Il secondo pool, un pool di insulina pronto all'uso, o un pool di back-up, che richiede la mobilitazione di insulina contenente granuli insulino-dipendenti, passando gradualmente al primo pool, seguito da esocitosi, rappresenta in realtà il 90-95% delle riserve di insulina contenute nelle cellule B in questa unità di tempo.
Non c'è dubbio che entrambe le fasi della secrezione di insulina sono importanti per mantenere l'omeostasi del glucosio normale. Tuttavia, al momento, molta più attenzione è rivolta alla prima fase della secrezione di insulina. Si presume che questo sia il principale determinante nel rilascio "precoce" di insulina durante i primi 30 minuti dopo l'ingestione di cibo o glucosio.
È interessante notare che la risposta secretiva dell'insulina delle cellule b del pancreas alla stimolazione del glucosio è lo sviluppo della prima fase, che appare immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di glucosio. Questo è seguito da una diminuzione della secrezione di insulina ai valori più bassi e quindi dallo sviluppo di una seconda fase prolungata della risposta. La prima fase della secrezione di insulina si sviluppa a causa dell'attivazione dei canali (trigger) dipendenti dal KATF, che aumentano la concentrazione di calcio e, come previsto, rilasciano i granuli dal pool "pronto per il rilascio". Da ciò consegue che la seconda fase comporta la preparazione di granuli per lo svuotamento, possibilmente coinvolgendo la traslocazione e la capacità di essere riempiti prima dell'esocitosi. I meccanismi responsabili dello sviluppo della seconda fase della secrezione di insulina comprendono il percorso dei canali dipendenti da KATP a causa della necessità di aumentare la concentrazione di calcio e di ulteriori segnali indipendentemente dai canali dipendenti da KATF. I meccanismi alla base di tali segnali aggiuntivi sono ancora sconosciuti. Le ipotesi moderne suggeriscono un aumento del ciclo citosolico di acetil-CoA a catena lunga, del ciclo del malato - piruvato, l '"esportazione" del glutammato dai mitocondri e un aumento del rapporto ATP / ADP.
Nell'uomo ogni cellula b contiene circa 10.000 granuli di insulina, di cui solo 100 sono "pronti per essere rilasciati".
È ovvio che la stimolazione del rilascio con l'aiuto di un solo stimolatore della secrezione, come il glucosio, avviene secondo l'interazione strettamente coordinata di molti fattori rispetto al movimento dei granuli: attaccamento alla membrana plasmatica, preparazione per il rilascio (riempimento) ed esocitosi. La quantità totale di granuli contenenti insulina nelle cellule B supera di gran lunga la quantità necessaria per controllare la glicemia associata a un singolo pasto. È caratteristico che solo una piccolissima percentuale di granuli e, di conseguenza, il contenuto totale di insulina nei granuli, viene secreta in risposta alla stimolazione del glucosio [Proks P. et al., 1996].
È noto che esistono stimoli di secrezione di insulina non glucosio, come amminoacidi, acidi grassi liberi e ormoni. Anche la regolazione neurale svolge un ruolo importante nella stimolazione della secrezione di insulina.
Va anche notato che molti ormoni influenzano le cellule b, sia stimolando, o sopprimendo, o modulando la risposta dell'insulina al glucosio.
Negli ultimi anni, un grande interesse scientifico e pratico è lo studio del ruolo degli ormoni del tratto gastrointestinale nella regolazione della secrezione di insulina, e quindi nella regolazione dell'omeostasi del glucosio nel corpo umano.
A questo proposito, va sottolineato che in letteratura esistono prove del ruolo importante degli ormoni del tratto gastrointestinale, come il peptide 1 glucagone-simile (GLP-1) e il polipeptide glucosio-dipendente-insulinotropico o il peptide inibitorio gastrico (HIP). Questi ormoni sono chiamati increkins, e la loro azione, che porta ad un aumento della secrezione di insulina glucosio-dipendente da parte delle cellule pancreatiche, è stata chiamata "effetto incretino". A proposito, l '"effetto incretino" è stato descritto per la prima volta nel 1960 ed è attribuito agli ormoni peptidici che sono secreti dalle cellule K e L dell'intestino in risposta all'assunzione di cibo.
Il più popolare e più studiato al momento è il GLP-1.
GLP-1 è il prodotto post-traslazionale del gene proglucagone, un membro della superfamiglia glucagone, che comprende ormoni peptidici come il glucagone, il peptide simile al glucagone 1, il peptide 2 glucagone-simile, il peptide inibitore gastrico e l'exendina-4. Il nostro articolo si concentrerà su GPP - 1.
Il GLP - 1 è prodotto dalle cellule L entero - endocrine dell'intestino tenue e la regolazione della sua secrezione dalle cellule endocrine del tratto gastrointestinale viene effettuata utilizzando diversi segnali intracellulari, tra cui la protein chinasi A, la protein chinasi C e il calcio. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che la secrezione di GLP-1 è controllata da nutrienti, così come da fattori neurali ed endocrini. Va notato che i livelli basali plasmatici di GLP - 1 nell'uomo sono nell'intervallo da 5 a 10 pM e aumentano dopo un pasto a 50 pMol.
Negli studi Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), è stato dimostrato che il GLP-1 è secreto in risposta all'assunzione di cibi misti e di alcuni nutrienti come glucosio, acidi grassi e fibre alimentari. Pertanto, il glucosio orale negli esseri umani ha provocato un aumento bifasico di GLP - 1 nel plasma, mentre le infusioni di glucosio per via endovenosa hanno avuto un effetto minimo [Hermann C., 1995]. Poiché la maggior parte delle cellule L che producono GLP - 1 si trovano nelle parti distali dell'intestino tenue, il rapido aumento del livello di GLP - 1 nel plasma, osservato dopo un pasto, può essere dovuto a effetti di stimolazione indiretta. A questo proposito, Roberge J.N. (1993) un'ipotesi è stata fatta sulla presenza di un ciclo prossimale-distale, che trasmette segnali stimolanti i nutrienti dal tratto intestinale prossimale attraverso effetti neurali ed endocrini a L-cellule distali.
Nell'analizzare il lavoro sperimentale, è stato suggerito che l'ISU e l'acetilcolina potrebbero essere candidati per tale trasmettitore. Tuttavia, negli esseri umani, HIP non stimola la secrezione di GLP - 1, che è stata dimostrata in modo convincente negli studi di Nauck M.A. (1993). La letteratura discute anche il ruolo del peptide che produce la gastrina [Hermann - Rinke C., 2000] e n. il vago, che svolge un ruolo importante nel fornire un rapido rilascio di GLP - 1 dalle cellule L distali in risposta all'assunzione di nutrienti [Rocca A.S., 1999].
Pertanto, la secrezione bifasica di GLP - 1 può verificarsi a causa dell'integrazione di fattori ormonali e neurali che stimolano il rilascio precoce di GLP - 1 (10-15 minuti), e il contatto diretto con le cellule L stimola la seconda fase (30-60 minuti). GLP - 1 secrezione [Kieffer TY, 1999].
Sebbene questo problema sia meno studiato, va anche osservato che l'insulina e la somatostatina - 28 [Hansen L., 2000], nonché il neuropeptide di galanina [Hermann - Rinke C., 2000], sono soppressi dalla secrezione di GLP - 1.
L'emivita di GLP - 1 circolante e biologicamente attiva è inferiore a 2 minuti. L'emivita plasmatica del plasma così breve è dovuta all'attività proteasica dell'enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV). Il DPP - IV è ampiamente espresso in molti tessuti e organi, incluso il pancreas, il sistema nervoso centrale, la rete vascolare dell'endotelio dell'intestino tenue, che si trova in prossimità del sito della secrezione di GLP - 1.
Va notato che la via primaria per la clearance di GLP - 1 viene effettuata attraverso i reni usando meccanismi che includono la filtrazione glomerulare e il metabolismo tubulare [Dearcor C.F., 1996]. A questo proposito, di interesse sono i dati che nei pazienti dopo nefrectomia bilaterale o in pazienti con uremia, il livello di GLP-1 immunoreattivo nel plasma era elevato.
I molteplici effetti biologici di GLP - 1 si manifestano a vari livelli (Tabella 1).
Si è scoperto che l'azione di GLP-1 non è limitata solo all'esocitosi aumentata dei granuli secretori contenenti insulina dalle cellule b, ma, come risulta dai dati presentati nella tabella 1, GLP-1 influenza anche le α-cellule pancreatiche, sopprimendo la secrezione di glucagone, che, a sua volta, limita l'aumento postprandiale del glucosio.
GLP - 1 migliora la rigenerazione delle cellule isolanti influenzando i fattori di trascrizione come PDX - 1. Questo effetto di crescita di GLP-1 può giocare un ruolo nell'adattamento delle isole alle crescenti esigenze per le cellule B, per esempio, in condizioni di resistenza all'insulina, sullo sfondo dell'obesità. GLP-1 ha un effetto pancreatico extra, compresa la distribuzione del glucosio non insulino-dipendente e una migliore sensibilità all'insulina [M.A. Nauck et al., 1997].
Di particolare interesse sono i dati che l'effetto di GLP-1 si manifesta con una potente amplificazione, come un'esplosione (flash) della secrezione di insulina. Tuttavia, la somministrazione di GLP-1 non influenza la frequenza e l'ampiezza della secrezione di insulina pulsata [Porksen W., 1998].
Inoltre, vi è evidenza che GLP-1 agisce come una sostanza che aumenta la sensibilità delle cellule b al glucosio. Quindi, GLP-1 può promuovere la formazione di ATP nei mitocondri. In ogni caso, il fatto che i farmaci sulfonilurea che si legano ai canali del potassio sensibili all'ATP e li richiudano, provocando così la depolarizzazione della membrana e l'afflusso di ioni di calcio nella cellula, può disattivare la dipendenza dal glucosio, è di importanza clinica significativa. Pertanto, la somministrazione di GLP-1 a un pancreas isolato di ratto in una soluzione di perfusione con una bassa concentrazione di glucosio, che di solito non influenza la secrezione di insulina, ha portato a una significativa stimolazione della secrezione di insulina nei casi in cui i preparati a base di sulfonilurea sono stati precedentemente iniettati nella ghiandola. E 'dimostrato che il cAMP derivante dall'attivazione del recettore GLP-1 può anche influenzare direttamente il processo di esocitosi e ricercatori stimano che questo processo costituisce il 70% della risposta insulinica secretoria. Una conseguenza clinicamente importante della dipendenza degli effetti di GLP - 1 sulla concentrazione di glucosio nel sangue corrispondente alla glicemia a digiuno normale o superiore è, naturalmente, che GLP - 1 non può causare lo sviluppo di ipoglicemia grave (eccetto, eventualmente, casi di uso simultaneo con sulfoniluree).
Recentemente, GLP-1 ha dimostrato di inibire l'apoptosi delle cellule B. A causa del fatto che la quantità normale di b-cellule mantenuta processi di equilibrio di apoptosi e proliferazione, questi dati sono di grande interesse e aprono la possibilità che GLP-1 può essere efficace in condizioni patologiche associate con apoptosi aumentata b-cellule. Tutto ciò suggerisce che il GLP-1 potrebbe essere in grado di stimolare la formazione di nuove cellule b (neogenesi) in pazienti con diabete di tipo 2 e un numero insufficiente di cellule funzionanti (sebbene non sia ancora chiaro come questo processo sia espresso negli esseri umani).
Di particolare interesse sono i dati relativi allo studio della secrezione di HIP e GLP - 1 nel diabete di tipo 2.
Ad esempio, nello studio Toft - Nielsen, è stato riscontrato che i livelli di HIP a digiuno nei pazienti con diabete di tipo 2 sono vicini ai valori normali. Allo stesso tempo, questi autori, studiando la secrezione di GLP - 1 in pazienti con diabete di tipo 2, hanno rivelato disturbi significativi di questo etogormone in questa malattia.
Confrontando la secrezione di insulina in risposta al carico di glucosio per via endovenosa e orale alla stessa concentrazione di glucosio, è risultato che l'eccesso di secrezione di insulina per somministrazione orale in soggetti sani era significativamente più alto rispetto al diabete mellito di tipo 2 [Nauck, 1986].
Parlando della violazione dell'effetto incretinico nel diabete mellito di tipo 2, è importante sottolineare che con questa malattia la secrezione di GLP-1 è ridotta del 20-30%, pur mantenendo la sua azione stimolante l'insulina in generale. Allo stesso tempo, va sottolineato che la secrezione di HIP nel diabete mellito non cambia, ma è stata stabilita una diminuzione del suo effetto stimolante sulle cellule b del pancreas.
Le cause di questi disturbi non sono stabilite in modo definitivo, sebbene la maggior parte dei ricercatori concluda che la violazione della secrezione di GLP-1 è ovviamente una conseguenza del diabete di tipo 2.
In conclusione, va detto che nell'ultimo decennio, grazie alla ricerca fondamentale e clinica, si è sviluppata una nuova e promettente tendenza nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, basato sull'uso dell'effetto incretino. Quindi, le proprietà e il potenziale terapeutico di GLP - 1 sono stati studiati, e oggi non ci sono dubbi sulla sua efficacia terapeutica. Fondamentalmente importanti a questo riguardo sono la stimolazione glucosio-dipendente della secrezione di insulina e l'inibizione della secrezione di glucagone. Allo stesso tempo, la possibile inibizione dell'apoptosi delle cellule b del pancreas e il potenziamento della loro rigenerazione danno una certa speranza che con il diabete di tipo 2, sarà possibile fermare la progressiva diminuzione della massa delle cellule b funzionanti con lo sviluppo di un deficit di secrezione dell'insulina.
Il risultato di molti anni di ricerche cliniche condotte congiuntamente dalle società Eli Lilly e Amilin Pharmaceuticals è stato lo sviluppo di Exenatide, un analogo funzionale esogeno di GLP-1 e il primo rappresentante della classe dei mimetici dell'incretina. Exenatide è indicato per il diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla metformina, un derivato del sulfonilurea o una combinazione di metformina e un derivato del sulfonilurea per migliorare il controllo glicemico. Il vantaggio innegabile di Exenatide, che rende possibile il suo uso clinico (al contrario di GLP-1), era una lunga emivita di 2,4 ore (1-2 minuti per GLP-1). La sequenza amminoacidica di exenatide corrisponde parzialmente alla sequenza GLP-1 umana, in conseguenza della quale lega e attiva i recettori GLP-1 nell'uomo, portando ad un aumento della sintesi glucosio-dipendente e della secrezione insulinica da cellule B pancreatiche con AMP ciclico e / o altre vie di segnalazione intracellulare. Allo stesso tempo, Exenatide stimola il rilascio di insulina dalle cellule b in presenza di elevate concentrazioni di glucosio, influenzando minimamente il rilascio di insulina durante la normale glicemia, il che porta ad un basso rischio di ipoglicemia. La normalizzazione del metabolismo dei carboidrati nell'appuntamento di exenatide si ottiene non solo a causa della stimolazione glucosio-dipendente della sintesi dell'insulina, ma anche attraverso l'implementazione di effetti così importanti come la soppressione del livello insufficiente di glucagone, l'appetito ridotto, l'inibizione dell'evacuazione dei contenuti gastrici e l'aumento della massa delle cellule b a causa della stimolazione della proliferazione e neogenesi, da un lato, e inibizione dell'apoptosi, dall'altro. Tutto ciò ci dà la sicurezza che la mimica dell'incretin troverà il suo giusto posto in una serie di farmaci usati per curare il diabete.

Nel settembre 2006, Alexander Sergeevich Ametov, noto endocrinologo, è un dottorato.