Kanagliflozin

• Motivi

Kanagliflozin

Il contenuto

Nome latino [modifica]

Gruppo farmacologico [modifica]

Hypoglycemic sintetico e altri mezzi

Caratteristiche della sostanza [modifica]

Canagliflozin, un agente orale ipoglicemico, è un inibitore del cotrasportatore sodio-dipendente del glucosio di tipo 2 (SGLT2).

Farmacologia [modifica]

Azione farmacologica - ipoglicemizzante.

È stato dimostrato che nei pazienti con diabete mellito vi è un aumento del riassorbimento renale del glucosio, che può contribuire a un persistente aumento della concentrazione di glucosio. SGLT2, espresso nel tubulo renale prossimale, è responsabile della maggior parte del riassorbimento di glucosio dal lume tubulo.

Canagliflozin è un inibitore SGLT2. Inibendo SGLT2, la kangagloflozina riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e riduce la soglia renale del glucosio (PPG), aumentando così l'escrezione di glucosio dai reni, che porta a una diminuzione del glucosio plasmatico utilizzando un meccanismo insulino-indipendente nei pazienti con diabete di tipo 2. Aumento dell'escrezione di glucosio dai reni, inibendo SGLT2, porta anche alla diuresi osmotica, l'effetto diuretico porta ad una diminuzione della SBP; un aumento dell'eliminazione del glucosio da parte dei reni porta ad una perdita di calorie e, di conseguenza, a una diminuzione del peso corporeo.

Negli studi clinici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2, la PPG è diminuita in modo dose-dipendente e l'escrezione di glucosio nel rene è aumentata. Il valore iniziale di PPG era di circa 13 mmol / l, la massima diminuzione della media di 24 ore di PPG è stata osservata utilizzando cangliflozin alla dose di 300 mg 1 volta al giorno e compresa tra 4 e 5 mmol / l, indicando un basso rischio di ipoglicemia durante il trattamento. Nel corso di uno studio clinico su canagliflozin in dosi da 100 a 300 mg 1 volta al giorno per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 16 giorni, la diminuzione di PPG e un aumento dell'escrezione di glucosio renale è stata costante. La concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno è diminuita in modo dose-dipendente il primo giorno di utilizzo, seguita da una diminuzione costante della concentrazione plasmatica di glucosio a stomaco vuoto e dopo aver mangiato.

L'uso di canagliflozin una volta in una dose di 300 mg prima dell'assunzione di alimenti misti da parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha causato un ritardo nell'assorbimento del glucosio a livello intestinale e una diminuzione della glicemia postprandiale attraverso meccanismi renali ed extrarenali.

Negli studi clinici, l'uso di canagliflozin in monoterapia o in aggiunta alla terapia con uno o due farmaci ipoglicemizzanti orali ha portato ad un cambiamento medio della glicemia a digiuno rispetto al basale rispetto a placebo da -1,2 a -1,9 mmol / l quando si utilizza canagliflozin in una dose 100 mg e da -1,9 a -2,4 mmol / l alla dose di 300 mg, rispettivamente. Questo effetto era vicino al massimo dopo il primo giorno di terapia e persisteva per tutto il periodo di trattamento.

Negli studi clinici sull'uso di canagliflozin come monoterapia o terapia aggiuntiva a uno o due agenti ipoglicemizzanti orali, la glicemia postprandiale è stata misurata dopo aver condotto un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista standardizzata. L'uso di canagliflozin ha comportato una riduzione media del livello di glicemia postprandiale rispetto al basale rispetto al placebo da -1,5 a -2,7 mmol / l quando si utilizza canagliflozin 100 mg e da -2,1 a -3,5 mmol / L - alla dose di 300 mg, rispettivamente, in connessione con una diminuzione della concentrazione di glucosio prima di un pasto e una diminuzione delle fluttuazioni nel livello della glicemia postprandiale.

Studi sull'uso di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 indicano un miglioramento della funzione delle cellule beta, secondo un modello di omeostasi per la funzione delle cellule beta (valutazione della valutazione del modello omeostatico% B, HOMA2-% B) e un miglioramento del tasso di secrezione dell'insulina quando si effettua un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista.

La farmacocinetica di canagliflozin in volontari sani è simile alla farmacocinetica di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo una singola ingestione di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg da parte di volontari sani, la canfliflozin viene rapidamente assorbita, C_max nel plasma sanguigno si ottiene in 1-2 ore (T media_max). Plasma C_max e l'AUC di canagliflozin è aumentata in proporzione alla dose con l'uso di canaglifosina in dosi da 50 a 300 mg. Sembra finita t_1/2 era pari a 10,6 e 13,1 ore con l'uso di kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto 4-5 giorni dopo l'inizio della terapia con canagliflozin in una dose di 100 o 300 mg 1 volta al giorno.

La farmacocinetica di canagliflozin non dipende dal tempo, l'accumulo nel plasma raggiunge il 36% dopo somministrazione ripetuta.

La biodisponibilità assoluta media di canagliflozin è approssimativamente del 65%. Mangiare cibi ricchi di grassi non influenza la farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, kanagliflozin può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, data la capacità di canagliflozin di ridurre l'aumento della glicemia postprandiale a causa di un rallentamento nell'assorbimento del glucosio nell'intestino, si raccomanda di assumere canagliflozin prima del primo pasto.

Medio V_ss canaglyflozina dopo una singola infusione endovenosa in volontari sani era di 119 litri, indicando un'ampia distribuzione nei tessuti. Il kanagliflozin è in gran parte legato alle proteine ​​plasmatiche (99%), principalmente all'albumina. La comunicazione con le proteine ​​non dipendeva dalla concentrazione plasmatica di kanagliflozin e non era significativamente modificata nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

L'O-glucuronidazione è la via principale per il metabolismo di kangagloflozin. La glucuronidazione si verifica principalmente con la partecipazione di UGT1A9 e UGT2B4 a due metaboliti O-glucuronide inattivi. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP3A4 di canagliflozin nel corpo umano è minimo (circa il 7%).

Dopo somministrazione orale di una singola dose di volontari sani 14 C-kanagliflozin 41,5; Il 7 e il 3,2% della dose radioattiva somministrata è stato rilevato nelle feci come cangliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide, rispettivamente. La circolazione enteroepatica di canagliflozine era trascurabile.

Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata rilevata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti di O-glucuronide (30,5%). Meno dell'1% della dose è stata escreta dai kanagliflozin immodificati dai reni. La clearance renale con kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg variava da 1,3 a 1,55 ml / min.

Canagliflozin appartiene a farmaci con clearance ridotta, la clearance sistemica media è di circa 192 ml / min in individui sani dopo somministrazione endovenosa.

Applicazione [modifica]

Diabete di tipo 2 negli adulti come mezzo di monoterapia o come parte della terapia di associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina.

Canagliflozin: Controindicazioni [modifica]

Ipersensibilità, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, grave insufficienza renale, grave insufficienza epatica, gravidanza e allattamento al seno, bambini sotto i 18 anni di età.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento [modifica]

L'uso di canagliflozina è controindicato durante la gravidanza.

Canagliflozin è controindicato nelle donne durante l'allattamento.

Canagliflozin: effetti collaterali [modifica]

Molto spesso (≥1 / 10); spesso (≥1 / 100, 2), pazienti anziani, pazienti che assumono diuretici o farmaci che interagiscono con il RAAS (ad esempio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina) o in pazienti con SBP basso. Prima di iniziare il trattamento con canagliflozin in pazienti con una o più delle suddette caratteristiche, lo stato volumetrico deve essere valutato e adeguato. I segni e i sintomi di una diminuzione del volume intravascolare devono essere monitorati dopo l'inizio della terapia.

Disfunzione renale

Canagliflozin provoca un aumento dei livelli sierici di creatinina e una diminuzione dei livelli di eGFR. I pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Dopo l'inizio del trattamento con cangagloflozin può verificarsi l'infusione della funzione renale. Per i pazienti con livello eGFR 2, si raccomanda un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Canagliflozin può causare iperkaliemia. I pazienti con disfunzione renale moderata, che assumono farmaci che influenzano l'escrezione di potassio, come diuretici risparmiatori di potassio o farmaci che influenzano il RAAS, sono a maggior rischio di sviluppare iperkaliemia. I pazienti con funzionalità renale compromessa e pazienti predisposti all'iperkaliemia a causa dell'uso di farmaci o per altri motivi medici, richiedono un monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero del sangue dopo l'inizio dell'uso di canagliflozin.

Infezioni fungine dei genitali

Canagliflozin aumenta il rischio di sviluppare infezioni fungine degli organi genitali. I pazienti con una storia di infezioni fungine degli organi genitali e uomini che non sono stati circoncisi sono più a rischio. È richiesto un adeguato controllo e trattamento.

Nel trattamento con canagloflozin sono stati osservati casi di reazioni di ipersensibilità (ad esempio orticaria generalizzata), talvolta gravi; queste reazioni di solito si sono verificate entro poche ore o pochi giorni dopo l'inizio del trattamento con canagliflozin. In caso di reazioni di ipersensibilità, è necessario interrompere l'uso di canagliflozin, prescrivere il trattamento e il controllo dei segni e dei sintomi di queste reazioni fino alla loro risoluzione.

Nei pazienti trattati con canagliflozin, si è verificato un aumento del rischio di frattura ossea verificatosi 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. Prima di iniziare il trattamento, devono essere considerati i fattori che portano ad un aumento del rischio di frattura.

LDL aumentato

Con kanagliflozin è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di LDL. Dopo l'inizio di kanagliflozin è necessario un monitoraggio e un trattamento adeguati.

Ipoglicemia con uso combinato di stimolanti per la secrezione di insulina e insulina

Gli stimolanti della secrezione di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. Canagliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se associato a insulina oa un secretagogo insulinico. Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usato insieme a canagliflozin, può essere necessario utilizzare dosi più basse di insulina o di secretagogo dell'insulina.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi

Non è stato dimostrato che canagliflozin possa influenzare la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere consapevoli del rischio di ipoglicemia nel caso di canagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica o di farmaci che ne aumentano la secrezione, aumento del rischio di reazioni indesiderate associate a una diminuzione del volume intravascolare (capogiri posturali) e deterioramento gestire veicoli e meccanismi nello sviluppo di reazioni indesiderabili.

Condizioni di conservazione [modifica]

A una temperatura non superiore a 30 ° C. Tenere lontano dalla portata dei bambini.

Nomi commerciali [modifica]

Invokana: compresse rivestite con film da 100 e 300 mg; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Azione farmaceutica

Inibisce selettivamente il cotrasportatore di glucosio di tipo 2 di sodio nel tubulo prossimale, che regola il riassorbimento del glucosio, che porta alla glicosuria. La rimozione del glucosio dal plasma sanguigno porta ad un effetto diuretico, con conseguente riduzione della pressione sanguigna sistolica. La diminuzione del peso corporeo è dovuta alla perdita di calorie dovuta alla diminuzione della concentrazione plasmatica di glucosio.

farmacocinetica

Dopo l'ingestione, fino al 65% viene assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta in 1-2 ore. La comunicazione con le proteine ​​plasmatiche è del 99%.

Metabolismo nel fegato.

L'emivita è di 10-13 ore. Eliminazione dai reni.

testimonianza

È usato per trattare il diabete di tipo 2 come farmaco per monoterapia o come parte di un trattamento di associazione con insulina e altri farmaci ipoglicemici.

Controindicazioni

Diabete di tipo I, insufficienza renale e epatica grave, chetoacidosi, intolleranza individuale, bambini sotto i 18 anni di età.

dosaggio

Dentro, prima di colazione, 100-300 mg 1 volta al giorno.

La dose giornaliera più alta: 300 mg.

La dose singola più alta: 300 mg.

Effetti collaterali

Sistema nervoso centrale e periferico: vertigini, astenia, sincope, confusione.

Sistema cardiovascolare: ipotensione ortostatica, disidratazione, convulsioni, ictus ischemico.

Apparato digerente: sete, secchezza delle fauci, vomito, stitichezza, pancreatite.

Sistema muscolo-scheletrico: osteoporosi della colonna vertebrale lombare e del femore.

Reazioni dermatologiche: prurito, acne, iperidrosi, raramente - fotosensibilizzazione.

Il sistema urinario: glicosuria, poliuria, prurito, bruciore durante la minzione, urosepsis.

Sistema riproduttivo: dispareunia, candidosi vulvovaginale, balanopostite, infezioni del tratto urinario.

Istruzioni speciali

Età oltre 75 anni, insufficienza renale ed epatica moderata, ipersensibilità.

Gravidanza e allattamento

Raccomandazioni per la FDA - categoria C. Controindicato in gravidanza e allattamento.

Istruzioni speciali

Nei primi tre mesi di utilizzo di canagliflozin, non è consigliabile guidare e lavorare con macchinari in movimento.

Analoghi del farmaco canagliflozin * (canagliflozin *)

Descrizione della droga

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Meccanismo d'azione

È stato dimostrato che nei pazienti con diabete mellito vi è un aumento del riassorbimento renale del glucosio, che può contribuire a un persistente aumento della concentrazione di glucosio. Il cotrasportatore di sodio glucosio di tipo 2 (SGLT2), espresso in tubuli renali prossimali, è responsabile della maggior parte del riassorbimento di glucosio dal lume del tubulo.

Canagliflozin è un inibitore del cotrasportatore di glucosio di sodio di tipo 2. Inibendo SGLT2, la kangagloflozina riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e riduce la soglia renale del glucosio (PPG), aumentando così l'escrezione di glucosio dai reni, che porta a una diminuzione del glucosio plasmatico utilizzando un meccanismo insulino-dipendente nei pazienti con diabete di tipo 2. L'aumentata escrezione di glucosio da parte dei reni attraverso l'inibizione di SGLT2 porta anche a diuresi osmotica, l'effetto diuretico porta ad una diminuzione della pressione sanguigna sistolica; un aumento dell'eliminazione del glucosio da parte dei reni porta ad una perdita di calorie e, di conseguenza, a una diminuzione del peso corporeo.

Negli studi di fase III, l'uso di canagliflozin alla dose di 300 mg prima di un pasto ha determinato una diminuzione più pronunciata dell'aumento postprandiale della concentrazione di glucosio rispetto a quando somministrato a una dose di 100 mg. Questo effetto può essere in parte dovuto all'inibizione locale del trasportatore intestinale SGLT1, tenendo conto di concentrazioni transitorie elevate di canagliflozin nel lume intestinale prima dell'assorbimento del farmaco (canagliflozin è un inibitore SGLT1 con bassa attività). Negli studi, non è stato rilevato alcun malassorbimento di glucosio durante l'uso di kanagliflozin.

Negli studi clinici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di kanagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2, la soglia renale del glucosio è diminuita in modo dose-dipendente e l'escrezione di glucosio nel rene è aumentata. Il valore iniziale della soglia renale per il glucosio era di circa 13 mmol / l, è stata osservata la massima diminuzione della soglia renale media di 24 ore del glucosio quando si utilizzava kanagliflozin alla dose di 300 mg 1 volta / giorno e variava da 4 a 5 mmol / l, il che indica un basso rischio di ipoglicemia durante il trattamento. In uno studio clinico su canagliflozin in dosi da 100 mg a 300 mg 1 volta / giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 16 giorni, la diminuzione della soglia renale per il glucosio e l'aumento dell'escrezione di glucosio da parte dei reni era costante. La concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno è diminuita in modo dose-dipendente il primo giorno di utilizzo, seguita da una diminuzione costante della concentrazione plasmatica di glucosio a stomaco vuoto e dopo aver mangiato.

L'uso di canagliflozin una volta in una dose di 300 mg prima dell'assunzione di alimenti misti da parte dei pazienti con diabete di tipo 2 ha causato un ritardo nell'assorbimento del glucosio a livello intestinale e una diminuzione della glicemia postprandiale attraverso meccanismi renali ed extrarenali.

Negli studi clinici, 60 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale di canagliflozin alla dose di 300 mg, canagliflozin alla dose di 1200 mg (4 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nell'intervallo QT._c né quando si usa kanagliflozin nella dose raccomandata di 300 mg, né quando si usa kanagliflozin in una dose di 1200 mg. Quando si usa la dose di kanagliflozin di 1200 mg C_max Canagliflozina nel plasma era circa 1,4 volte più alta della C massima_ss dopo aver assunto canagliflozin in una dose di 300 mg 1 volta / giorno.

Negli studi clinici, l'uso di canagliflozin in monoterapia o in aggiunta alla terapia con uno o due farmaci ipoglicemizzanti orali ha portato ad una variazione media della glicemia a digiuno rispetto al basale rispetto al placebo da -1,2 mmol / l a -1,9 mmol / l quando si utilizza canagliflozin alla dose di 100 mg e -1,9 mmol / l a -2,4 mmol / l - quando si usa kanagliflozin in una dose di 300 mg, rispettivamente. Questo effetto era vicino al massimo dopo il primo giorno di terapia e persisteva per tutto il periodo di trattamento.

Negli studi clinici sull'uso di canagliflozin come monoterapia o terapia aggiuntiva a uno o due agenti ipoglicemizzanti orali, la glicemia postprandiale è stata misurata dopo aver condotto un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista standardizzata. L'uso di canagliflozin ha determinato una riduzione media del livello di glicemia postprandiale rispetto al livello iniziale rispetto al placebo da -1,5 mmol / l a -2,7 mmol / l - quando si utilizza canagliflozin in una dose di 100 mg e da -2,1 mmol / l a -3,5 mmol / l - quando si usa kanagliflozin e una dose di 300 mg, rispettivamente, in connessione con una diminuzione della concentrazione di glucosio prima di un pasto e una diminuzione delle fluttuazioni nel livello della glicemia postprandiale.

Studi sull'uso di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 indicano un miglioramento della funzione delle cellule beta, secondo una valutazione del modello omeostatico della funzione delle cellule beta (indice di valutazione del modello omeostatico-2% B, HOMA2-% B) e un miglioramento del tasso di secrezione dell'insulina condurre un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Il contenuto

Nome russo

Il nome latino della sostanza è Kanagliflozin

Nome chimico

Formula lorda

Gruppo farmacologico di sostanza Kanagliflozin

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Sostanze caratteristiche Canagliflozin

L'agente orale ipoglicemico è un inibitore del glucosio cotrasportatore dipendente dal sodio di tipo 2 (SGLT2).

farmacologia

È stato dimostrato che nei pazienti con diabete mellito vi è un aumento del riassorbimento renale del glucosio, che può contribuire a un persistente aumento della concentrazione di glucosio. SGLT2, espresso nel tubulo renale prossimale, è responsabile della maggior parte del riassorbimento di glucosio dal lume tubulo.

Canagliflozin è un inibitore SGLT2. Inibendo SGLT2, la kangagloflozina riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e riduce la soglia renale del glucosio (PPG), aumentando così l'escrezione di glucosio dai reni, che porta a una diminuzione del glucosio plasmatico utilizzando un meccanismo insulino-indipendente nei pazienti con diabete di tipo 2. Aumento dell'escrezione di glucosio dai reni, inibendo SGLT2, porta anche alla diuresi osmotica, l'effetto diuretico porta ad una diminuzione della SBP; un aumento dell'eliminazione del glucosio da parte dei reni porta ad una perdita di calorie e, di conseguenza, a una diminuzione del peso corporeo.

Negli studi di fase III, l'uso di canagliflozin alla dose di 300 mg prima di un pasto ha determinato una diminuzione più pronunciata dell'aumento postprandiale della concentrazione di glucosio rispetto a quando somministrato a una dose di 100 mg. Questo effetto può essere in parte dovuto all'inibizione locale del trasportatore intestinale SGLT1, tenendo conto di concentrazioni transitorie elevate di canagliflozin nel lume intestinale prima dell'assorbimento del farmaco (canagliflozin è un inibitore SGLT1 con bassa attività). Negli studi, non è stato rilevato alcun malassorbimento di glucosio durante l'uso di kanagliflozin.

Negli studi clinici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2, la PPG è diminuita in modo dose-dipendente e l'escrezione di glucosio nel rene è aumentata. Il valore iniziale di PPG era di circa 13 mmol / l, la massima diminuzione della media di 24 ore di PPG è stata osservata utilizzando cangliflozin alla dose di 300 mg 1 volta al giorno e compresa tra 4 e 5 mmol / l, indicando un basso rischio di ipoglicemia durante il trattamento. Nel corso di uno studio clinico su canagliflozin in dosi da 100 a 300 mg 1 volta al giorno per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 16 giorni, la diminuzione di PPG e un aumento dell'escrezione di glucosio renale è stata costante. La concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno è diminuita in modo dose-dipendente il primo giorno di utilizzo, seguita da una diminuzione costante della concentrazione plasmatica di glucosio a stomaco vuoto e dopo aver mangiato.

L'uso di canagliflozin una volta in una dose di 300 mg prima dell'assunzione di alimenti misti da parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha causato un ritardo nell'assorbimento del glucosio a livello intestinale e una diminuzione della glicemia postprandiale attraverso meccanismi renali ed extrarenali.

Negli studi clinici, 60 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale di canagliflozin alla dose di 300 mg, canagliflozin alla dose di 1200 mg (4 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nell'intervallo QTc quando si utilizzava kanagliflozin nella dose raccomandata di 300 mg o quando si utilizzava kanagliflozin in una dose di 1200 mg. Quando si usa la dose di kanagliflozin di 1200 mg C_max La Kanagliflozina nel plasma era circa 1,4 volte più alta di C_SS dopo aver assunto canagliflozin in una dose di 300 mg una volta al giorno.

Glicemia a stomaco vuoto. Negli studi clinici, l'uso di canagliflozin in monoterapia o in aggiunta alla terapia con uno o due farmaci ipoglicemizzanti orali ha portato ad un cambiamento medio della glicemia a digiuno rispetto al basale rispetto a placebo da -1,2 a -1,9 mmol / l quando si utilizza canagliflozin in una dose 100 mg e da -1,9 a -2,4 mmol / l alla dose di 300 mg, rispettivamente. Questo effetto era vicino al massimo dopo il primo giorno di terapia e persisteva per tutto il periodo di trattamento.

Glicemia postprandiale. Negli studi clinici sull'uso di canagliflozin come monoterapia o terapia aggiuntiva a uno o due agenti ipoglicemizzanti orali, la glicemia postprandiale è stata misurata dopo aver condotto un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista standardizzata. L'uso di canagliflozin ha comportato una riduzione media del livello di glicemia postprandiale rispetto al basale rispetto al placebo da -1,5 a -2,7 mmol / l quando si utilizza canagliflozin 100 mg e da -2,1 a -3,5 mmol / L - alla dose di 300 mg, rispettivamente, in connessione con una diminuzione della concentrazione di glucosio prima di un pasto e una diminuzione delle fluttuazioni nel livello della glicemia postprandiale.

La funzione delle cellule beta. Studi sull'uso di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 indicano un miglioramento della funzione delle cellule beta, secondo un modello di omeostasi per la funzione delle cellule beta (valutazione della valutazione del modello omeostatico% B, HOMA2-% B) e un miglioramento del tasso di secrezione dell'insulina quando si effettua un test di tolleranza al glucosio con una colazione mista.

La farmacocinetica di canagliflozin in volontari sani è simile alla farmacocinetica di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo una singola ingestione di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg da parte di volontari sani, la canfliflozin viene rapidamente assorbita, C_max nel plasma sanguigno si ottiene in 1-2 ore (T media_max ). Plasma C_max e l'AUC di canagliflozin è aumentata in proporzione alla dose con l'uso di canaglifosina in dosi da 50 a 300 mg. Sembra finita t_1/2 era pari a 10,6 e 13,1 ore con l'uso di kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto 4-5 giorni dopo l'inizio della terapia con canagliflozin in una dose di 100 o 300 mg 1 volta al giorno.

La farmacocinetica di canagliflozin non dipende dal tempo, l'accumulo nel plasma raggiunge il 36% dopo somministrazione ripetuta.

Aspirazione. La biodisponibilità assoluta media di canagliflozin è approssimativamente del 65%. Mangiare cibi ricchi di grassi non influenza la farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, kanagliflozin può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, data la capacità di canagliflozin di ridurre l'aumento della glicemia postprandiale a causa di un rallentamento nell'assorbimento del glucosio nell'intestino, si raccomanda di assumere canagliflozin prima del primo pasto.

Distribuzione. Medio V_SS canaglyflozina dopo una singola infusione endovenosa in volontari sani era di 119 litri, indicando un'ampia distribuzione nei tessuti. Il kanagliflozin è in gran parte legato alle proteine ​​plasmatiche (99%), principalmente all'albumina. La comunicazione con le proteine ​​non dipendeva dalla concentrazione plasmatica di kanagliflozin e non era significativamente modificata nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Metabolismo. L'O-glucuronidazione è la via principale per il metabolismo di kangagloflozin. La glucuronidazione si verifica principalmente con la partecipazione di UGT1A9 e UGT2B4 a due metaboliti O-glucuronide inattivi. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP3A4 di canagliflozin nel corpo umano è minimo (circa il 7%).

Ritiro. Dopo somministrazione orale di una singola dose di volontari sani 14 C-kanagliflozin 41,5; Il 7 e il 3,2% della dose radioattiva somministrata è stato rilevato nelle feci come cangliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide, rispettivamente. La circolazione enteroepatica di canagliflozine era trascurabile.

Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata rilevata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti di O-glucuronide (30,5%). Meno dell'1% della dose è stata escreta dai kanagliflozin immodificati dai reni. La clearance renale con kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg variava da 1,3 a 1,55 ml / min.

Canagliflozin appartiene a farmaci con clearance ridotta, la clearance sistemica media è di circa 192 ml / min in individui sani dopo somministrazione endovenosa.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con funzionalità renale compromessa. L'insufficienza renale non ha influenzato C_max kanagliflozina. Rispetto ai volontari sani, l'indicatore sierico dell'AUC di canagliflozin in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave è aumentato rispettivamente del 15, 29 e 53%, ma è stato lo stesso nei volontari sani e nei pazienti con CRF allo stadio terminale. Questo aumento dell'AUC di canagliflozin non è stato considerato clinicamente significativo.

L'uso di canagliflozin in pazienti con insufficienza renale grave, CRF allo stadio terminale, in pazienti in dialisi, non è raccomandato. Non ci si aspetta che Kanagliflozin sia efficace in questi pazienti.

La rimozione di canagliflozin mediante dialisi era minima.

Pazienti con insufficienza epatica. Dopo l'uso di canagliflozin in una dose di 300 mg una volta, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, in pazienti con funzionalità epatica compromessa di classe A sulla scala di Child-Pugh (funzionalità epatica compromessa di lieve entità), indicatori C_max e AUC _∞ aumentati rispettivamente del 7 e del 10% e diminuiti del 4% e aumentati dell'11%, rispettivamente, nei pazienti con compromissione della funzione epatica di classe B sulla scala di Child-Pugh (compromissione della funzionalità epatica di gravità moderata). Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non è richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non ci sono esperienze cliniche con canagliflozin in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C sulla scala Child-Pugh), pertanto, canagliflozin è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani (> 65 anni). In base ai risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Bambini (14 C-kanagliflozin con volontari sani 51,5, 7 e 3,2% della dose radioattiva sono stati rilevati nelle feci come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide, rispettivamente.Il flusso enteroepatico di canagliflozin era insignificante.

Circa il 33% della dose radioattiva accettata è stata escreta nelle urine, principalmente come metabolita di O-glucuronide (30,5%). Meno dell'1% della dose è stata escreta nelle urine come canagliflozin immodificato. La clearance renale di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg variava da 1,3 a 1,55 ml / min.

La clearance sistemica media di canagliflozin era di circa 192 ml / min in volontari sani dopo somministrazione endovenosa.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale. In uno studio a dose singola, in aperto, la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg è stata valutata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale (classificazione utilizzando la formula MDRD-eGFR) e volontari sani.

L'insufficienza renale non ha influenzato C_max kanagliflozina. Rispetto ai volontari sani (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2), l'AUC plasmatico di canagliflozin è aumentato di circa il 15, 29 e 53% nei pazienti con lieve (N = 10), moderato (N = 9) e grave (N = 10) insufficienza renale, rispettivamente (eGFR da 60 a 2, rispettivamente), ma era simile nei pazienti con CRF di stadio terminale (N = 8) e volontari sani. Un aumento della AUC in tali dimensioni è stato riconosciuto come privo di significato clinico. La risposta farmacodinamica a canagliflozin diminuisce con l'aumentare della gravità della disfunzione renale (vedere "Precauzioni").

Canaglyflozin è leggermente escreto attraverso l'emodialisi.

Insufficienza epatica Rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica, il rapporto delle medie geometriche C_max e AUC _∞ Canagliflozin dopo aver assunto una singola dose di 300 mg era 107 e 110%, rispettivamente, in pazienti di classe A sulla scala Child-Pugh (lieve insufficienza epatica) e 96 e 111% nei pazienti di classe B sulla scala Child-Pugh (insufficienza epatica moderata).

Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Esiste una mancanza di esperienza clinica in pazienti di classe C sulla scala Child-Pugh (grave insufficienza epatica).

Altri gruppi di pazienti. Sulla base di un'analisi degli studi di farmacocinetica sulla popolazione raccolti da 1526 pazienti, l'età, l'indice di massa corporea / la massa corporea, il sesso e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di canagliflozin nei bambini.

Uso della sostanza Canagliflozin

Diabete di tipo 2 negli adulti combinato con dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in monoterapia o come parte della terapia di associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina.

Controindicazioni

Ipersensibilità, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, grave insufficienza renale, grave insufficienza epatica, gravidanza e allattamento al seno, bambini sotto i 18 anni di età.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - C.

Non sono stati condotti studi sull'uso di canagliflozin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto tossico diretto o indiretto sul sistema riproduttivo. L'uso di canagliflozina è controindicato durante la gravidanza.

Canagliflozin è controindicato nelle donne durante l'allattamento perché, in base ai dati farmacodinamici / tossicologici disponibili ottenuti durante studi preclinici, la canagliflozin passa nel latte materno.

Effetti collaterali della sostanza Kanagliflozin

I dati sulle reazioni avverse osservate negli studi clinici kanagliflozina (compresi monoterapia e aggiunta a metformina, metformina e una sulfonilurea e metformina e pioglitazone) con una frequenza ≥2%, sistematicamente relativi a ciascuno dei sistemi organici, a seconda della frequenza di occorrenza usando la seguente classificazione: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, 2) e pazienti di età> 75 anni hanno un'incidenza più alta di queste reazioni avverse. Quando si effettuava uno studio sui rischi cardiovascolari, la frequenza di reazioni avverse gravi associate a una diminuzione del volume intravascolare non aumentava con l'uso di cangliflozin, e i casi di cessazione del trattamento a causa dello sviluppo di reazioni indesiderate di questo tipo erano rari.

Ipoglicemia se usata in aggiunta alla terapia insulinica o aumentando la sua secrezione

L'uso di canagliflozin come coadiuvante della terapia con derivati ​​dell'insulina o sulfonilurea è stato associato ad un aumento dell'incidenza di ipoglicemia. Ciò è coerente con l'aumento previsto della frequenza dell'ipoglicemia nei casi in cui il farmaco, il cui uso non è accompagnato dallo sviluppo di questa condizione, viene aggiunto all'insulina o ai farmaci che ne aumentano la secrezione (ad esempio derivati ​​sulfonilurea).

Cambiamenti nei parametri di laboratorio

Aumento della concentrazione di potassio nel siero. Casi aumento della concentrazione sierica di potassio (> 5,4 mEq / L e 15% superiore alla concentrazione iniziale) sono stati osservati nel 4,4% dei pazienti trattati kanagliflozin 100 mg, 7% dei pazienti trattati kanagliflozin 300 mg e 4, 8% dei pazienti che ricevono placebo. Occasionalmente osservato un aumento più marcato della concentrazione del potassio sierico nei pazienti con insufficienza renale moderata, in cui prima c'era un aumento di concentrazione di potassio e / o che hanno ricevuto più farmaci che riducono l'escrezione di potassio (diuretici risparmiatori di potassio ed ACE-inibitori). In generale, un aumento della concentrazione di potassio era transitorio e non richiedeva un trattamento speciale.

Aumento della creatinina sierica e delle concentrazioni di urea. Durante le prime 6 settimane dall'inizio del trattamento c'è stato un leggero aumento della concentrazione media di creatinina (30%) rispetto al basale, è stato notato in qualsiasi fase del trattamento era di 2% con kanagliflozina 100 mg, 4,1% con una dose di kanagliflozina 300 mg e 2,1% per il placebo. Queste diminuzioni della velocità di filtrazione glomerulare erano spesso transitorie e alla fine dello studio, una diminuzione simile della velocità di filtrazione glomerulare è stata osservata in un numero inferiore di pazienti. Secondo l'analisi combinata dei pazienti con insufficienza renale moderata, la proporzione di pazienti con una significativa riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (> 30%) rispetto al basale, è stato notato in qualunque fase del trattamento, era 9,3% con kanagliflozina 100 mg, 12,2% se usato a una dose di 300 mg e al 4,9% quando viene somministrato un placebo. Dopo la sospensione di canagliflozin, questi cambiamenti negli indici di laboratorio hanno subito un andamento positivo o sono tornati al livello iniziale.

Aumentare la concentrazione di LDL. È stato osservato un aumento dose-dipendente della concentrazione di LDL con l'uso di canagliflozin. Le variazioni medie nei livelli di LDL rispetto al basale rispetto al placebo erano 0,11 mmol / L (4,5%) e 0,21 mmol / L (8%) con canagliflozia in dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. I valori medi di concentrazione di LDL al basale erano 2.76; 2,7 e 2,83 mmol / l quando si utilizza kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg e placebo, rispettivamente.

Aumento della concentrazione di emoglobina. Quando si utilizzava kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, vi era un leggero aumento della variazione percentuale media della concentrazione di emoglobina rispetto al basale (3,5 e 3,8%, rispettivamente) rispetto a una leggera diminuzione nel gruppo placebo (-1,1%). C'è stato un piccolo aumento paragonabile della variazione percentuale media nel conteggio degli eritrociti e dell'ematocrito rispetto al basale. Nella maggior parte dei pazienti, è stato osservato un aumento della concentrazione di emoglobina (> 20 g / l) nel 6% dei pazienti trattati con canagliflozin 100 mg, 5,5% dei pazienti trattati con canagliflozin 300 mg e 1% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei valori è rimasta nell'intervallo normale.

Diminuzione della concentrazione di acido urico nel siero. Usando kanagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, si è registrata una moderata diminuzione della concentrazione media dell'acido urico rispetto al basale (-10,1 e -10,6%, rispettivamente) rispetto al placebo, con un leggero aumento della concentrazione media rispetto al basale (1, 9%). La diminuzione della concentrazione sierica di acido urico nei gruppi di kanagliflozin era massima o vicina al massimo alla sesta settimana e si è mantenuta per tutta la durata della terapia. È stato notato un aumento transitorio della concentrazione di acido urico nelle urine. In base ai risultati dell'analisi combinata sull'uso di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, è stato dimostrato che l'incidenza di nefrolitiasi non è aumentata.

Sicurezza in relazione a CCC

Non c'è stato alcun aumento del rischio cardiovascolare con kanagliflozin rispetto al gruppo placebo.

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e in altre sezioni di questa descrizione:

- ipotensione (vedi "Precauzioni");

- funzionalità renale compromessa (vedere "Precauzioni");

- iperkaliemia (vedi "Precauzioni");

- ipoglicemia con uso concomitante di insulina e stimolanti della sua secrezione (vedi "Precauzioni");

- infezioni fungine degli organi genitali (vedi "Precauzioni");

- reazioni di ipersensibilità (vedi "Precauzioni");

- fratture ossee (vedi "Precauzioni");

- aumento dei livelli di LDL (vedere "Precauzioni").

I risultati delle sperimentazioni cliniche

Poiché gli studi clinici sono stati condotti con un diverso set di condizioni, la frequenza di insorgenza di reazioni avverse osservate in questi studi potrebbe non coincidere con quella ottenuta in altri studi e osservata nella pratica clinica.

Pool di studi controllati con placebo

Sono stati condotti 4 studi clinici controllati verso placebo per una durata di 26 settimane. In uno studio, kanagliflozin è stato usato come monoterapia e in tre studi - come terapia aggiuntiva - per metformina, metformina + un derivato sulfonilurea o metformina + pioglitazone. In totale, 1667 pazienti hanno ricevuto canagliflozin, la durata media dell'esposizione a kanagliflozin è stata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto una volta al giorno kanagliflozin in una dose di 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) o placebo (N = 646). L'età media dei pazienti nella popolazione era di 56 anni e il 2% dei pazienti era superiore al 75%. I maschi rappresentavano il 50% della popolazione, il 72% dei pazienti apparteneva ai caucasici, il 12% era asiatico e il 5% era negroide o afroamericano. All'inizio delle sperimentazioni cliniche, tutti i pazienti avevano in media 7,3 anni di diabete, la concentrazione media di HbA_1c 8% e il 20% di loro ha avuto complicanze microvascolari a causa del diabete. La funzionalità renale all'inizio degli studi clinici era di grado normale o moderato (il valore medio della velocità di filtrazione glomerulare nei reni dal livello di creatinina ematica, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Di seguito sono riepilogate le reazioni avverse comuni associate all'uso di kanagliflozin e osservate durante questi 4 studi controllati con placebo. Le reazioni avverse elencate di seguito non sono state osservate al momento dell'inizio degli studi clinici, si sono verificate più spesso quando si utilizzava kanaglofosina rispetto al placebo e sono state osservate in ≥2% dei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin 100 o 300 mg. I dati sono dati in percentuale; La prima cifra è il gruppo placebo (N = 646), la seconda è quella che ha assunto canagliflozin 100 mg (N = 833) e il terzo che ha assunto canagliflozin 300 mg (N = 834).

percentuali calcolati in base al numero di pazienti di sesso femminile in ogni gruppo nel denominatore - Placebo (N = 312); candidosi vulvovaginale, infezione fungina vulvovaginale, vulvovaginiti, infezione vaginale, vulvitis e infezioni fungine organi sessuali - infezione le seguenti definizioni fungina degli organi genitali femminili (includono kanagliflozin 100 mg (N = 425) e kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 e 11,4%.

Infezioni del tratto urinario (comprese le seguenti definizioni - infezione del tratto urinario, cistite, infezione renale e urosepsis): 4; 5,9 e 4,3%.

Minzione aumentata (include le seguenti definizioni - poliuria, pollachiuria, aumento del volume di urina, minzione persistente di urinare e nicturia): 0.8; 5,3 e 4,6%.

Infezioni fungine degli organi genitali maschili (comprese le seguenti definizioni - balanite o balanopostite, balanite candidale e infezione micotica dei genitali: il rapporto percentuale è calcolato dal numero di pazienti maschi in ciascun gruppo nel denominatore - placebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) e canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 e 3,7%.

Prurito vulvovaginale: 0; 1,6 e 3%.

Sete (include le seguenti definizioni: sete, secchezza delle fauci e polidipsia): 0,2; 2,8 e 2,3%.

Nausea: 1,5; 2,2 e 2,3%.

Un'altra reazione avversa comune che si è verificata più frequentemente in pazienti che assumevano canagliflozin 100 mg (1,8%) e 300 mg (1,7%) rispetto al gruppo placebo (0,8%) era dolore addominale.

Pool di sperimentazioni cliniche con controllo placebo e controllo attivo

Casi di reazioni avverse per canagliflozin sono stati valutati anche in un numero maggiore di pazienti che hanno partecipato a studi clinici con controllo placebo e controllo attivo.

Di seguito sono riepilogati i dati di otto studi clinici su 6177 pazienti trattati con canagliflozin. L'esposizione media a canagliflozin è stata di 38 settimane, 1832 pazienti hanno ricevuto canagliflozin per più di 50 settimane. I pazienti hanno ricevuto canagliflozin in una dose di 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) o un farmaco di confronto (N = 3262) 1 volta al giorno. L'età media dei pazienti nella popolazione era di 60 anni, il 5% dei pazienti aveva più di 75 anni. I maschi rappresentavano il 58% della popolazione, il 73% dei pazienti apparteneva ai caucasici, il 16% era asiatico e il 4% era negroide o afroamericano. All'inizio delle sperimentazioni cliniche, tutti i pazienti avevano una media di 11 anni di diabete, la concentrazione media di HbA_1c 8% e il 33% di loro ha avuto complicanze microvascolari a causa del diabete. La funzionalità renale all'inizio degli studi clinici era normale o lievemente compromessa (il tasso medio di filtrazione glomerulare nei reni per la creatinina ematica, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse comuni osservate in questo pool di 8 studi clinici sono stati coerenti con quelli riportati sopra negli studi controllati con placebo. In aggiunta a quanto sopra, l'uso di canagliflozin è stato anche associato a tali reazioni avverse come aumento della fatica (1,7% per il farmaco di confronto e 2,2 e 2% per canagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente) e perdita di forza o energia (es. astenia) (0,6% per il farmaco di confronto e 0,7 e 1,1% per canagliflozin alla dose di 100 e 300 mg, rispettivamente).

L'incidenza di pancreatite (acuta o cronica) era 0,9; 2,7 e 0,9 per 1000 anni-paziente di esposizione per il farmaco di confronto e canagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente.

Le reazioni avverse associate a ipersensibilità (inclusi eritema, rash, prurito, orticaria e angioedema) si sono verificate in 3; 3.8 e 4.2% di pazienti che ricevono la medicina di confronto e kanagliflozin a una dose di 100 e 300 mg, rispettivamente. In 5 pazienti sono stati osservati casi gravi di reazioni di ipersensibilità con l'uso di kanagliflozin, compresi 4 casi di orticaria e 1 caso di rash diffuso e orticaria, che si sono verificati poche ore dopo l'inizio del trattamento con canagliflozin. Tra questi pazienti, 2 persone hanno interrotto l'assunzione di kanagliflozin. In 1 paziente con orticaria, si è verificata una recidiva dopo la ripresa di kanagliflozin.

Le reazioni avverse associate alla fotosensibilità (compresa la reazione di fotosensibilità, la fotodermatite polimorfica e la scottatura solare) si sono verificate in 0,1; 0,2 e 0,2% dei pazienti che ricevono il farmaco di confronto e kanagliflozin alla dose di 100 e 300 mg, rispettivamente.

Altre reazioni avverse che si sono verificate più spesso con kangagloflozin rispetto al farmaco di riferimento sono elencate di seguito.

Reazioni avverse associate a una diminuzione del volume del liquido intercellulare

Canagliflozin provoca la diuresi osmotica, che può portare ad una diminuzione del volume intravascolare. Negli studi clinici, il trattamento con canagliflozin è stato associato ad un aumento dose-dipendente del numero di casi di reazioni avverse associate a una diminuzione del volume del liquido extracellulare (ad esempio ipotensione, vertigini posturali, ipotensione ortostatica, sincope e disidratazione). Questo aumento è stato osservato nei pazienti che hanno ricevuto 300 mg di kanagliflozin. Il più grande aumento dell'incidenza di reazioni avverse associate a una diminuzione del volume del liquido intercellulare è stato associato a tre fattori: l'uso di diuretici dell'ansa, insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a 2) e età 75 anni (vedere "Precauzioni"). La percentuale di pazienti in cui è stata osservata almeno una reazione avversa associata a una diminuzione del volume del liquido intercellulare (pool di 8 studi clinici) è stata (farmaco di confronto, incluso placebo, kanagliflozin 100 mg e kanagliflozin 300 mg):

- la popolazione generale è di 1,5; 2,3 e 3,4%;

- pazienti di età pari o superiore a 75 anni - 2,6; 4,9 e 8,7%;

- pazienti con eGFR 2 - 2,5; 4,7 e 8,1%;

- pazienti che assumono diuretici dell'ansa - 4.7; 3,2 e 8,8%.

Tutti i pazienti potrebbero avere più di uno dei suddetti fattori di rischio.

In un pool di 9 studi clinici con una media di 85 settimane di trattamento con canagliflozin, la proporzione di pazienti che hanno sperimentato una caduta è stata di 1,3; 1,5 e 2,1% per l'assunzione del farmaco di confronto e di kanagliflozin alla dose di 100 e 300 mg, rispettivamente. Il rischio massimo di casi di caduta è stato osservato nei pazienti durante le prime settimane di trattamento con canagliflozin.

Disfunzione renale

L'uso di canagliflozin è stato associato ad un aumento dose-dipendente dei livelli sierici di creatinina e ad un conseguente calo dei livelli di eGFR. Il numero medio di questi casi era più alto nei pazienti con insufficienza renale moderata fino all'inizio delle sperimentazioni cliniche.

Nei quattro studi controllati con placebo, in cui i pazienti presentavano una disfunzione renale normale o lieve prima dei test, la proporzione di pazienti che presentava almeno un caso di compromissione significativa della funzione renale (eGFR 2 e 30% al di sotto del livello iniziale) era pari a 2 1; 2 e 4,1% nel gruppo placebo e nei pazienti che hanno ricevuto 100 e 300 mg di canagliflozin, rispettivamente. Alla fine del ciclo di trattamento, è stato osservato un significativo peggioramento della funzione renale in 0,5; 0,7 e 1,4% dei pazienti trattati con placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente.

Negli studi clinici condotti su pazienti con disfunzione renale moderata (eGFR iniziale da 30 a 2, il valore iniziale medio di eGFR è 39 ml / min / 1,73 m 2), la percentuale di pazienti che hanno sperimentato almeno un caso di deterioramento significativo della funzione renale ( eGFR è inferiore del 30% rispetto al livello iniziale), era 6.9; 18 e 22,5% nel gruppo placebo e nei pazienti che hanno ricevuto 100 e 300 mg di canagliflozin, rispettivamente. Alla fine del ciclo di trattamento, è stato osservato un significativo peggioramento della funzionalità renale in 4.6; 3,4 e 2,2% dei pazienti trattati con placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Nelle popolazioni di pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (N = 1085) e un livello iniziale di eGFR di 30 a 2 (valore medio eGFR iniziale di 48 ml / min / 1,73 m 2), il numero totale di casi di compromissione significativa della funzionalità renale era più basso, ma la dose-dipendente un aumento del numero di questi casi rispetto al placebo.

L'uso di canagliflozin è stato associato ad un aumento dell'incidenza di reazioni avverse associate a funzionalità renale compromessa (ad esempio, un aumento dei livelli di creatinina nel sangue, una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, una diminuzione della funzionalità renale e insufficienza renale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale moderata.

In questo pool di studi, l'incidenza di reazioni avverse associate alla funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale moderata era 3.7; 8,9 e 9,3% nei gruppi trattati con placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. La sospensione del trattamento a causa di reazioni avverse associate a funzionalità renale compromessa era richiesta in 1; 1,2 e 1,6% dei casi nei rispettivi gruppi (vedere "Precauzioni").

Infezioni fungine dei genitali

In quattro studi controllati con placebo, le infezioni fungine degli organi genitali femminili (ad esempio, infezione da funghi vulvovaginali, candidosi vulvovaginale e vulvovaginite) si sono verificate in 3,2; 10,4 e 11,4% dei pazienti trattati con placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. I pazienti con una storia di infezioni fungine degli organi genitali erano più sensibili allo sviluppo di queste reazioni avverse in risposta all'uso di canagliflozin. I pazienti che hanno sviluppato un'infezione da fungo degli organi genitali in risposta all'uso di canagliflozin hanno maggiori probabilità di recidiva e hanno richiesto il trattamento con farmaci antifungini e antimicrobici orali o locali. Lo 0% delle donne nel gruppo placebo e lo 0,7% delle donne che hanno ricevuto canagliflozin ha richiesto la cessazione del trattamento a causa di infezioni fungine degli organi genitali (vedere "Precauzioni").

In questo gruppo di quattro studi clinici controllati con placebo, le infezioni fungine degli organi genitali maschili (ad esempio, balanite candidale, balanopostite) si sono verificate in 0.6; 4.2 e 3.7% di uomini che hanno ricevuto placebo, canagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Infezioni degli organi genitali maschili sono state generalmente osservate più spesso negli uomini che non hanno eseguito la circoncisione e negli uomini con balanite o balanopostite nella storia. Gli uomini che hanno sviluppato un'infezione fungina degli organi genitali in risposta all'uso di canagliflozin avevano più probabilità di presentare infezioni ricorrenti (il 22% che assumeva canagliflozin rispetto a quelli del gruppo placebo) e hanno richiesto un trattamento con farmaci antifungini e antimicrobici locali o orali rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il farmaco confronto.

Negli uomini, la percentuale di pazienti che ha richiesto la cessazione del trattamento a causa di infezioni fungine degli organi genitali era 0% nel gruppo placebo e 0,5% nel gruppo di canagliflozin, rispettivamente. Un'analisi combinata di 8 studi clinici controllati ha rivelato lo 0,3% dei casi di fimosi in pazienti non sottoposti a circoncisione e in trattamento con canfliflozin e lo 0,2% dei casi che richiedono la circoncisione per il trattamento della fimosi (vedere "Precauzioni").

In tutti gli studi clinici, l'ipoglicemia è stata definita come qualsiasi evento correlato ai sintomi in cui è documentata l'ipoglicemia biochimica (qualsiasi livello di glucosio è ≤70 mg / dL). L'ipoglicemia grave è stata definita come un evento associato all'ipoglicemia, quando il paziente aveva bisogno dell'aiuto di un'altra persona per il recupero, a causa della perdita di coscienza o di un attacco acuto (indipendentemente dal fatto che ci fosse un episodio biochimicamente documentato di basso glucosio). Negli studi clinici con trattamento individualizzato, episodi di ipoglicemia si sono verificati più frequentemente con la co-somministrazione di insulina o sulfonilurea (vedere "Precauzioni"). Casi di ipoglicemia in studi clinici controllati sono riassunti di seguito. Il primo numero è il numero di pazienti che hanno avuto episodi di ipoglicemia; tra parentesi - percentuale del numero di partecipanti in un particolare gruppo.

Monoterapia con canagloflozin, casi totali: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin in associazione con metformina (26 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin in associazione con metformina (26 settimane), casi gravi: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin in associazione con metformina (52 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin in associazione con metformina (52 settimane), casi gravi: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin in associazione con sulfonilurea (18 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin in associazione con metformina e sulfonilurea (26 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin in associazione con metformina e sulfonilurea (26 settimane), casi gravi: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin in associazione con metformina e sulfonilurea (52 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin in associazione con metformina e sulfonilurea (52 settimane), casi gravi: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin in associazione con metformina e pioglitazone (26 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin in combinazione con insulina (18 settimane), in tutti i casi: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin in combinazione con insulina (18 settimane), casi gravi: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

La prevalenza delle fratture ossee è stata valutata in un pool di nove studi clinici con una durata media di esposizione a 85 gaggloflozin. L'incidenza di fratture ossee accertate è stata di 1,1; 1,4 e 1,5 per 100 anni-paziente di osservazione nei gruppi di farmaci di confronto, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Le fratture sono state osservate non prima di 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, più simili a lesioni minori (ad esempio, una caduta da un'altezza che non rende l'altezza di una persona) e sono state limitate agli arti superiori (vedi "Precauzioni").

Cambiamenti nei parametri di laboratorio e risultati dei metodi di ricerca visiva

Aumento del potassio sierico. In popolazioni di pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR da 45 a 2) che hanno partecipato a studi clinici (N = 723), un aumento dei livelli sierici di potassio> 5,4 meq / le del 15% rispetto al livello iniziale si è verificato in 5, 3; 5 e 8,8% dei pazienti che ricevono placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Un significativo aumento di potassio (≥6,5 mEq / l) è stato osservato nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo, non è stato osservato in pazienti trattati con canagliflozin 100 mg ed è stato osservato nell'1,3% dei pazienti trattati con canagliflozin 300 mg.

Aumentati livelli sierici di potassio sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che avevano un livello iniziale di potassio superiore al normale. Tra i pazienti con insufficienza renale moderata, circa l'84% ha ricevuto farmaci che influiscono sull'escrezione di potassio, come diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina (vedere "Precauzioni").

Aumento dei livelli di magnesio nel siero. Poco dopo l'inizio del trattamento con canagliflozin (per 6 settimane), è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli sierici di magnesio, che è stato mantenuto durante il trattamento. In un pool di quattro studi clinici controllati con placebo, la variazione media dei livelli di magnesio nel siero era 8,1 e 9,3% per i gruppi che hanno ricevuto canagliflozin a 100 e 300 mg, rispettivamente, rispetto a -0,6% per il gruppo placebo. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, i livelli sierici di magnesio sono aumentati di 0,2; 9.2 e 14.8% nel gruppo placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente.

Aumento dei livelli di fosfato nel siero. Con l'uso di canagliflozin, è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli sierici di fosfato. In un pool di quattro studi clinici controllati con placebo, la variazione percentuale media dei livelli sierici di fosfato era del 3,6% e del 5,1% per i gruppi che hanno ricevuto canflufluine 100 e 300 mg, rispettivamente, rispetto all'1,5% per il gruppo placebo. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, il livello medio di fosfato sierico è aumentato di 1,2; 5 e 9,3% nel gruppo placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente.

Aumento del colesterolo LDL e del colesterolo non-HDL. In un pool di quattro studi clinici controllati con placebo, con cangliflozin è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di LDL. La variazione media (variazione percentuale) dal livello basale di LDL rispetto al placebo è stata di 4,4 mg / dl (4,5%) e 8,2 mg / dl (8%) con canagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Il livello iniziale medio di LDL in tutti i gruppi variava da 104 a 110 mg / dL (vedere "Precauzioni").

Quando si utilizzava kanagliflozin è stato osservato un aumento dose-dipendente del colesterolo non-HDL. La variazione media (variazione percentuale) dal livello iniziale di non-HDLP rispetto al placebo è stata di 2,1 mg / dl (1,5%) e 5,1 mg / dl (3,6%) con canagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente. Il livello iniziale medio di non-LPVP in tutti i gruppi variava da 140 a 147 mg / dL.

Aumento del livello di emoglobina. In un pool di quattro studi clinici controllati con placebo, la variazione media (variazione percentuale) dal livello iniziale di emoglobina era di -0,18 g / dl (-1,1%) per il gruppo placebo e 0,47 g / dl (3,5%) e 0,51 g / dl (3,8%) per i gruppi che ricevono rispettivamente 100 e 300 mg di canagliflozin. Il livello medio iniziale di emoglobina in tutti i gruppi era approssimativamente di 14,1 g / dl. Alla fine del trattamento, 0.8; Il 4 e il 2,7% dei pazienti che ricevevano placebo, kanagliflozin 100 e 300 mg, rispettivamente, presentavano un livello di emoglobina superiore a VGN.

Diminuzione della densità minerale ossea. La densità minerale ossea è stata misurata in 714 pazienti anziani (età media 64 anni) in sperimentazioni cliniche utilizzando l'assorbimento dei raggi X a due fotoni. Per 2 anni, i pazienti assegnati in modo casuale a gruppi di canaglyflozin 100 e 300 mg hanno avuto una diminuzione della densità minerale ossea (dopo la correzione per il placebo) dell'anca di 0,9 e 1,2%, rispettivamente, e della colonna lombare - 0,3 e 0,7 % rispettivamente. Inoltre, una diminuzione della densità minerale ossea (dopo la correzione per il placebo) è stata dello 0,1% nel collo del femore per entrambe le dosi di canagliflozin e dello 0,4% nell'avambraccio distale per i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di 300 mg di canagliflozin. La variazione dell'area dell'avambraccio distale per i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di canagliflozin 100 mg è stata (dopo una correzione per il placebo) dello 0%.

interazione

Interazioni farmacologiche (dati in vitro)

Canagliflozin non ha indotto l'espressione degli isoenzimi del sistema CYP450 (CYP3A 4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B 6 e CYP1A 2) nella coltura di epatociti umani. Inoltre, non ha inibito gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 o CYP2E1) e il CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 debolmente inibito, secondo studi di laboratorio condotti su microsomi epatici umani. Studi in vitro hanno dimostrato che kanagliflozin è un substrato degli enzimi UGT1A9 e UGT2B4, farmaci metabolizzanti e portatori di farmaci di P-gp e MRP2. Canagliflozin è un debole inibitore della P-gp.

Canagliflozin è minimamente sottoposto al metabolismo ossidativo. Pertanto, l'effetto clinicamente significativo di altri farmaci sulla farmacocinetica di canagliflozin attraverso il sistema del citocromo P450 è improbabile.

Effetto di altri farmaci su canaglyflozin

I dati clinici indicano un basso rischio di interazioni significative con farmaci concomitanti.

Farmaci che inducono gli enzimi della famiglia UDF-GT (UGT) e trasportatori di farmaci

Uso simultaneo con rifampicina - induttore non selettivo di un numero di enzimi della famiglia UGT e portatori di farmaci, tra cui UGT1A9, UGT2B4, P-gp e MRP2, - riduce l'esposizione di cangliflozin. Ridurre l'esposizione di canagliflozin può portare a una diminuzione della sua efficacia. Se è necessario designare un induttore di enzimi della famiglia UGT e portatori di farmaci (ad esempio, rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) contemporaneamente a canagliflozin, è necessario controllare la concentrazione di emoglobina glicata HbA_1c in pazienti che assumono canagliflozin in una dose di 100 mg 1 volta al giorno e per prevedere la possibilità di aumentare la dose di canagliflozin a 300 mg una volta al giorno se è necessario un ulteriore controllo glicemico.

Farmaci che inibiscono gli enzimi della famiglia UDF-GT (UGT) e trasportatori di farmaci

Probenecid. L'uso combinato di canagliflozin con probenecid, un inibitore non selettivo di diversi enzimi della famiglia UGT e di farmaci, tra cui UGTIA9 e MRP2, non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di canagloflozin. Dal momento che kanagliflozin subisce glukuronirovaniyu due diversi enzimi della famiglia UGT, e glukuronirovanie è caratterizzata da alta attività / bassa affinità, lo sviluppo di effetti clinicamente significativi di altri farmaci sulla farmacocinetica kanagliflozin attraverso glukuronirovaniya improbabile.

Ciclosporina. Interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l'uso simultaneo di canagliflozin con ciclosporina - un inibitore di P-gp, CYP3A e diversi trasportatori di farmaci, tra cui MRP2, - non osservato. È stato notato lo sviluppo di maree inespresse e transitorie con l'uso simultaneo di kangagloflozina e ciclosporina. La regolazione della dose di canagliflozin non è raccomandata. Non sono previste interazioni farmacologiche significative con altri inibitori della P-gp.

Di seguito sono riepilogati i dati sull'effetto della condivisione di farmaci sull'esposizione di canagliflozin (mostra il rapporto tra i valori medi geometrici di AUC e C_max con la nomina di farmaci concomitanti e senza di essa; nessun effetto = 1; Intervallo di confidenza del 90%). Con un singolo appuntamento di farmaci concomitanti, vengono forniti i valori per l'AUC. _inf, con più - per AUC ₂₄. Nei seguenti casi, non è richiesto l'aggiustamento della dose di cangliglozin.

Con l'uso combinato di ciclosporina 400 mg una volta e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 8 giorni, gli indicatori AUC e C_max canagliflozin era 1,23 (1,19-1,27) e 1,01 (0,91-1,11), rispettivamente.

Quando l'uso combinato di una combinazione di etinilestradiolo 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg una volta e canagliflozin 200 mg una volta al giorno per 6 giorni indicatori AUC e C_max canagliflozin erano 0,91 (0,88-0,94) e 0,92 (0,84-0,99), rispettivamente.

Con l'uso comune di idroclorotiazide 25 mg 1 volta al giorno per 35 giorni e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 7 giorni Indicatori AUC e C_max canagliflozin era 1,12 (1,08-1,17) e 1,15 (1,06-1,25), rispettivamente.

Con l'uso combinato di metformina 2000 mg una volta e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 8 giorni, gli indicatori AUC e C_max canagliflozin era 1,1 (1,05-1,15) e 1,05 (0,96-1,16), rispettivamente.

Con l'uso combinato di probenecid 500 mg 2 volte al giorno per 3 giorni e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 17 giorni indicatori AUC e C_max canagliflozin era 1,21 (1,16-1,25) e 1,13 (1-1,28), rispettivamente.

Con l'uso combinato di rifampicina 600 mg 1 volta al giorno per 8 giorni e kanagliflozin 300 mg una volta gli indicatori AUC e C_max canagliflozin era 0,49 (0,44-0,54) e 0,72 (0,61-0,84), rispettivamente.

Impatto di canagliflozin su altri farmaci

In studi clinici kanagliflozin avevano alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo levonorgestrel), glibenclamide, simvastatina, paracetamolo o warfarin con i dati ottenuti in vivo e che indicano una bassa capacità di indurre interazioni farmacologiche con substrati isoenzimi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 e carrier cationico organico (OCT).

Digossina. Canagliflozin ha avuto scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.

Di seguito sono riepilogati i dati sull'effetto dell'uso congiunto di kanagliflozin sull'esposizione di farmaci concomitanti_max con la nomina di farmaci concomitanti e senza di essa; nessun effetto = 1; Intervallo di confidenza del 90%). Con un singolo appuntamento di farmaci concomitanti, vengono forniti i valori per l'AUC. _inf, con più - per AUC ₂₄, per paracetamolo - per AUC _0-12. Nei seguenti casi, non è richiesto l'aggiustamento della dose di farmaci concomitanti.

Con l'uso combinato di digossina 0,5 mg 1 volta il primo giorno, quindi 0,25 mg 1 volta al giorno per 6 giorni e canagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 7 giorni Indicatori AUC e C_max digossina era 1,2 (1,12-1,28) e 1,36 (1,21-1,53), rispettivamente.

Quando l'uso combinato di una combinazione di etinilestradiolo 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg una volta e canagliflozin 200 mg una volta al giorno per 6 giorni AUC e C_max etinilestradiolo era 1,07 (0,99-1,15) e 1,22 (1,1-1,35) e levonorgestrel - 1,06 (1-1,13) e 1,22 (1,11-1, 35) rispettivamente.

Con l'uso comune di glibenclamide 1,25 mg una volta e canagliflozin 200 mg 1 volta al giorno per 6 giorni AUC e C_max glibenclamide era 1,02 (0,98-1,17) e 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybenclamide - 1,01 (0,96-1,07) e 0,99 (0,91-1,08) e 3-trans-idrossiblicencammide - 1,03 (0,97-1,09) e 0,96 (0,88-1,04), rispettivamente.

Con l'uso combinato di idroclorotiazide 25 mg 1 volta al giorno per 35 giorni e canagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 7 giorni AUC e C_max idroclorotiazide era 0,99 (0,95-1,04) e 0,94 (0,87-1,01), rispettivamente.

Quando l'uso combinato di metformina 2000 mg e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 8 giorni AUC e C_max metformina era 1,2 (1,08-1,34) e 1,06 (0,93-1,2), rispettivamente.

Con l'uso combinato di paracetamolo 1000 mg una volta e kanagliflozin 300 mg 2 volte al giorno per 25 giorni AUC e C_max il paracetamolo era 1,06 (0,98-1,14) e 1 (0,92-1,09), rispettivamente.

Con l'uso simultaneo di simvastatina 40 mg una volta e kanagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni AUC e C_max simvastatina era 1,12 (0,94-1,33) e 1,09 (0,91-1,31) e l'acido simvastatinico era 1,18 (1,03-1,35) e 1,26 (1, 1-1.45), rispettivamente.

Con l'uso combinato di warfarin 30 mg una volta e kanagliflozin 300 mg 1 volta al giorno per 12 giorni AUC e C_max (R) -warfarin era 1,01 (0,96-1,06) e 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarin - 1,06 (1-1,12) e 1, 01 (0.9-1.13) e INR - 1 (0.98-1.03) e 1.05 (0.99-1.12), rispettivamente.

Induttori di enzimi della famiglia UDF-GT (UGT)

Rifampicina. applicazione congiunta con rifampicina kanagliflozina - selettivo serie induttore UGT famiglia di enzimi, inclusi UGT1A9, UGT2B4, - riduce kanagliflozina AUC del 51%. Tale diminuzione dell'esposizione a canagliflozin può ridurre la sua efficacia. Se necessario, l'uso concomitante di tali induttori UGT (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) con kanagliflozinom deve prevedere un aumento della dose di 300 mg 1 volta al giorno, se i pazienti sono tolleranti alle dosi di 100 mg 1 volta al giorno avere eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 e richiedono un ulteriore controllo glicemico. Nei pazienti con eGFR da 45 a 2 che ricevono terapia concomitante con induttore UGT e richiedono un ulteriore controllo glicemico, deve essere presa in considerazione un'altra terapia anti-iperglicemica.

Digossina. In caso di co-somministrazione di canagliflozin 300 mg e digossina, è stato osservato un aumento dell'AUC e C_max digossina a 20 e 36%, rispettivamente. I pazienti che assumono canagliflozin con digossina devono essere sotto controllo appropriato.

Test positivo per il glucosio nelle urine. Il controllo glicemico basato sul monitoraggio dei livelli di glucosio nelle urine non è raccomandato per i pazienti che ricevono inibitori SGLT2, come Gli inibitori di SGLT2 aumentano l'escrezione di glucosio dai reni e porteranno a una reazione positiva al contenuto di glucosio nelle urine. I metodi alternativi dovrebbero essere usati per il controllo glicemico.

Distorsione dei risultati del test con 1,5-anidroglucitolo. Il controllo glicemico, basato sul monitoraggio del livello di 1,5-anidroglucitolo, non è raccomandato, perché la misurazione di 1,5-anidroglucitolo è un metodo inaffidabile di controllo glicemico in pazienti che ricevono SGLT2.

overdose

Sintomi: casi noti di sovradosaggio di kanagliflozina. Singole dosi di canagliflozin, raggiungendo 1600 mg in individui sani e 300 mg 2 volte al giorno per 12 settimane in pazienti con diabete di tipo 2, erano generalmente ben tollerate.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, è necessario eseguire le consuete misure di supporto, ad esempio per rimuovere una sostanza non assorbita dal tratto gastrointestinale, per condurre l'osservazione clinica e il trattamento di supporto, tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente. Canagliflozin non è stato praticamente eliminato durante la dialisi di 4 ore. Non è previsto che canagliflozin venga eliminato mediante dialisi peritoneale.

Via di somministrazione

Sostanze di precauzioni Kanagliflozin

Generale. L'uso di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 1 non è stato studiato, quindi il suo uso in questa categoria di pazienti è controindicato. Canagliflozin è controindicato in chetoacidosi diabetica, in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale o in pazienti in dialisi, poiché tale trattamento non sarà efficace in questi casi clinici.

Cancerogenicità e mutagenicità. I dati preclinici non dimostrano un rischio specifico per l'uomo, in base ai risultati degli studi farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva e ontogenetica.

Fertilità. L'effetto di canagliflozin sulla fertilità nell'uomo non è stato studiato. Non è stato osservato l'effetto sulla fertilità nel corso della ricerca sugli animali.

Ipoglicemia con uso simultaneo con altri farmaci ipoglicemici. È stato dimostrato che l'uso di canagliflozin come monoterapia o integratore di agenti ipoglicemizzanti (il cui uso non è accompagnato dallo sviluppo dell'ipoglicemia) raramente ha portato allo sviluppo dell'ipoglicemia. È noto che l'insulina e gli agenti ipoglicemizzanti che aumentano la sua secrezione (ad esempio i derivati ​​sulfonilurea) causano lo sviluppo dell'ipoglicemia. Quando canagliflozin veniva usato in aggiunta alla terapia insulinica o aumentando la sua secrezione (ad esempio derivati ​​sulfonilurea), la frequenza dell'ipoglicemia era più alta che con il placebo.

Pertanto, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, si raccomanda di ridurre la dose di insulina o agenti che aumentano la sua secrezione.

Diminuzione del volume intravascolare. Canagliflozin ha un effetto diuretico dovuto ad un aumento dell'escrezione di glucosio da parte dei reni, causando diuresi osmotica, che può portare ad una diminuzione del volume intravascolare. In studi clinici kanagliflozina aumento delle reazioni avverse associate con una diminuzione del volume intravascolare (come capogiro posturale, ipotensione ortostatica o ipotensione), frequentemente osservati durante i primi 3 mesi nell'applicare kanagliflozina 300 mg. I pazienti che possono essere più suscettibili alle reazioni indesiderate associate a una diminuzione del volume intravascolare comprendono i pazienti trattati con diuretici dell'ansa, i pazienti con compromissione della funzionalità renale di gravità moderata e i pazienti di età ≥75 anni.

I pazienti devono riportare i sintomi clinici della riduzione del volume intravascolare. Queste reazioni avverse hanno spesso portato alla cessazione dell'uso di kanagliflozin e spesso con la somministrazione continua di kanagliflozin sono state corrette modificando il regime di assunzione di farmaci antipertensivi (compresi i diuretici). Nei pazienti con una diminuzione del volume intravascolare, l'aggiustamento di questa condizione deve essere garantito prima dell'inizio del trattamento con canagliflozin.

Durante le prime 6 settimane di trattamento con canagliflozin, ci sono stati casi di una lieve diminuzione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata a causa di una diminuzione del volume intravascolare. In pazienti predisposti a una maggiore diminuzione del volume intravascolare, come sopra indicato, a volte si è verificata una diminuzione più significativa della velocità di filtrazione glomerulare (> 30%), che è stata successivamente risolta e occasionalmente hanno richiesto interruzioni nel trattamento con canaglyflozin.

Infezioni fungine dei genitali. Negli studi clinici, l'incidenza della candidosi vulvovaginale (compresa vulvovaginite e infezioni fungine vulvovaginali) è risultata maggiore nelle donne che hanno ricevuto canfliflozin rispetto al gruppo placebo. I pazienti con una candidosi vulvovaginale nella storia, che hanno ricevuto la terapia con canagliflozin, avevano maggiori probabilità di sviluppare questa infezione. Tra i pazienti trattati con canagliflozin, il 2,3% ha avuto più di un episodio di infezione. La maggior parte delle segnalazioni di candidosi vulvovaginale riguardavano i primi quattro mesi dopo l'inizio del trattamento con canagliflozin. Lo 0,7% di tutti i pazienti ha interrotto l'assunzione di kanagliflozina a causa della candidosi vulvovaginale. La diagnosi di candidosi vulvovaginale, di regola, è stata stabilita solo sulla base di sintomi. Negli studi clinici è stata osservata l'efficacia del trattamento antifungino locale o orale prescritto da un medico o preso da solo sullo sfondo della terapia in corso con canagliflozin.

Negli studi clinici, balanite candidosa o balanopostite era più comune nei pazienti trattati con canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg, rispetto al gruppo placebo. Balanitis o balanoposthitis si sono sviluppati principalmente in uomini che non sono stati circoncisi e più spesso si sono sviluppati in uomini con balanitis o balanopostit nella storia. Nello 0,9% dei pazienti trattati con kangagloflozin, è stato notato più di un episodio di infezione. Lo 0,5% di tutti i pazienti ha interrotto l'assunzione di kanagliflozin a causa di balanite candidale o balanopostite. Negli studi clinici, nella maggior parte dei casi, l'infezione è stata trattata con agenti antifungini locali prescritti da un medico o presi da soli sullo sfondo della terapia in corso con kanagliflozin. Sono stati segnalati rari casi di fimosi e talvolta viene eseguita una circoncisione.

Fratture delle ossa. In uno studio sugli esiti cardiovascolari in 4327 pazienti con malattia cardiovascolare diagnosticata o alto rischio cardiovascolare, l'incidenza delle fratture ossee era 16,3; 16.4 e 10.8 per 1000 anni-paziente di uso di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg e placebo, rispettivamente. Uno squilibrio nell'incidenza delle fratture si è verificato nelle prime 26 settimane di terapia.

Nell'analisi cumulativa di altri studi su canagliflozin, in cui sono stati inclusi circa 5800 pazienti con diabete della popolazione generale, l'incidenza delle fratture ossee era 10,8; 12.0 e 14.1 per 1000 anni-paziente di uso di canagliflozin in dosi di 100 e 300 mg e placebo, rispettivamente.

Per 104 settimane di trattamento, kanagliflozin non ha influenzato negativamente la BMD.

Impatto sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi. Non è stato dimostrato che canagliflozin possa influenzare la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere consapevoli del rischio di ipoglicemia nel caso di canagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica o di farmaci che ne aumentano la secrezione, aumento del rischio di reazioni indesiderate associate a una diminuzione del volume intravascolare (capogiri posturali) e deterioramento gestire veicoli e meccanismi nello sviluppo di reazioni indesiderabili.

Ipotensione. Canagliflozin provoca una diminuzione del volume intravascolare. Dopo l'inizio di canagliflozin, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR 2, si raccomanda un monitoraggio più frequente della funzione renale.

Iperkaliemia. Canagliflozin può causare iperkaliemia. I pazienti con disfunzione renale moderata, che assumono farmaci che influenzano l'escrezione di potassio, come diuretici risparmiatori di potassio o farmaci che influenzano il RAAS, sono ad aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia (vedere "Effetti collaterali"). I pazienti con funzionalità renale compromessa e pazienti predisposti all'iperkaliemia a causa dell'uso di farmaci o per altri motivi medici, richiedono un monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero del sangue dopo l'inizio dell'uso di canagliflozin.

Ipoglicemia con l'uso combinato di stimolanti per la secrezione di insulina e insulina. Gli stimolanti della secrezione di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. Canagliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia quando combinato con insulina o un secretagogo insulinico (vedere "Effetti collaterali"). Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usato insieme a canagliflozin, può essere necessario utilizzare dosi più basse di insulina o di secretagogo dell'insulina.

Infezioni fungine dei genitali. Canagliflozin aumenta il rischio di sviluppare infezioni fungine degli organi genitali. I pazienti con una storia di infezioni fungine degli organi genitali e uomini che non sono stati circoncisi sono i più a rischio (vedere "Effetti collaterali"). È richiesto un adeguato controllo e trattamento.

Reazioni di ipersensibilità Nel trattamento con canagloflozin sono stati osservati casi di reazioni di ipersensibilità (ad esempio orticaria generalizzata), talvolta gravi; queste reazioni di solito si sono verificate entro poche ore o pochi giorni dopo l'inizio del trattamento con canagliflozin. In caso di reazioni di ipersensibilità, è necessario interrompere l'uso di canagliflozin, prescrivere il trattamento e il controllo dei segni e dei sintomi di queste reazioni fino alla loro risoluzione (vedere "Effetti collaterali").

Fratture delle ossa. Nei pazienti trattati con canagliflozin, si è verificato un aumento del rischio di frattura ossea verificatosi 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. Prima di iniziare il trattamento, devono essere considerati i fattori che portano ad un aumentato rischio di fratture (vedere "Effetti collaterali").

LDL aumentato. Usando kanagliflozin, è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di LDL (vedere "Effetti collaterali"). Dopo l'inizio di kanagliflozin è necessario un monitoraggio e un trattamento adeguati.