Le cellule staminali si trovano nel pancreas

• Ipoglicemia

Fino ad ora, si riteneva che le cellule progenitrici pancreatiche non esistessero e la maggior parte dei ricercatori ha abbandonato la ricerca. Tuttavia, nel gennaio 2008, i risultati del documento sono stati pubblicati sulla rivista Cell, in cui è stato chiaramente dimostrato che il tessuto pancreatico contiene cellule staminali in grado di differenziarsi in cellule beta produttrici di insulina. Lo studio è stato condotto su topi e, se i risultati sono stati confermati per l'uomo, il tipo di cellula descritto può diventare uno strumento indispensabile per il trattamento del diabete.

"Una delle caratteristiche più interessanti di queste cellule staminali adulte è che sono quasi indistinguibili dalle cellule staminali embrionali precursori del pancreas", dice Harry Heimberg di Vrije Universiteit (Belgio, Bruxelles). "Non abbiamo trovato differenze significative dalle cellule embrionali esaminando la loro morfologia e il modello di espressione genica. In cultura, si comportano esattamente nello stesso modo delle cellule che danno origine a elementi che producono insulina nell'embriogenesi. "

L'insulina è necessaria in modo che le cellule possano assorbire lo zucchero disciolto nel sangue - la fonte primaria di energia del corpo. Nei pazienti che soffrono di alcune forme di diabete, a causa dell'incapacità delle cellule beta di produrre abbastanza insulina, il livello di zucchero nel sangue aumenta.

Precedenti studi non hanno mostrato precursori tissutali nel pancreas dopo la nascita. Si riteneva che le stesse cellule beta fossero in qualche modo capaci di divisione, reintegrando così la popolazione. "La maggioranza ha smesso di cercarli, dal momento che ce ne sono pochissimi e sono attivati ​​estremamente debolmente".

Nel suo lavoro, Heimberg ed i suoi colleghi hanno eseguito la seguente operazione sul pancreas di un topo: hanno asportato una parte del dotto che rimuove gli enzimi dall'organo, il che ha portato ad un aumento del numero di cellule beta circa due volte in una settimana. Anche la produzione di insulina è aumentata, indicando l'attività funzionale delle nuove cellule beta. Heimberg crede che il processo rigenerativo sia stimolato dalla risposta infiammatoria che si verifica dopo una lesione.

Successivamente, è stato dimostrato che la differenziazione delle nuove cellule beta dipende dal gene della neurogenina-3 (Neurogenina 3 (Ngn3)), che svolge un ruolo chiave nello sviluppo del pancreas nell'embriogenesi.

Resta da vedere fino a che punto nuovi dati possono essere estrapolati ai pazienti affetti da diabete. Sebbene sia possibile trattare il diabete con le cellule staminali solo in un lontano futuro, ulteriori ricerche possono essere formulate sulla base dei risultati di questo lavoro: è necessario scoprire se è possibile isolare i precursori delle cellule beta dal pancreas umano e mantenerle in colture vitro, per poi trapiantare i pazienti; e determinare con quali fattori di crescita è possibile attivare le proprie cellule staminali pancreatiche.

Pancreas delle cellule staminali - primi successi

I ricercatori che lavorano sotto la direzione del Dr. Hans Klevers (Hans Clevers) dell'Istituto di Nabrecht, in Olanda, hanno prima isolato e allevato cellule staminali in coltura tridimensionale che possono differenziarsi in due tipi di cellule che formano il pancreas.

Secondo il dott. Klevers, questo risultato è stato reso possibile dal metodo di attivazione dei meccanismi di segnalazione mediati dalle molecole segnale della classe Wnt e dalla proteina Lgr5, sviluppata dal suo gruppo. Questi meccanismi, solitamente inattivi nel pancreas adulto, sono necessari per la formazione di cellule staminali adulte capaci di crescita e divisione rapida.

L'approccio proposto consente, modificando le condizioni di coltura, di dirigere la differenziazione delle cellule staminali in due direzioni e di ottenere grandi quantità sia di cellule beta che producono insulina che di cellule del dotto pancreatico. Gli autori riuscirono anche a far crescere piccoli frammenti di tessuto, chiamati organelli pancreatici.

Klevers nota che il lavoro è ancora in una fase iniziale e sono necessari ulteriori esperimenti per applicare l'approccio alla cultura delle cellule umane. Allo stesso tempo, i risultati ottenuti sono molto promettenti.

Ad oggi, le possibilità di trattare le malattie del pancreas sono molto limitate, tra cui una carenza di materiale donatore e un'alta probabilità di rigetto dell'organo trapiantato. Pertanto, in caso di successo, il lavoro degli autori può aprire nuovi orizzonti per la terapia delle malattie di questo organo vitale.

Evgenia Ryabtseva
Portale "Eternal Youth" http://vechnayamolodost.ru su materiali dell'Organizzazione europea di biologia molecolare (EMBO):
Cellule staminali pancreatiche isolate dai topi.

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Supporti elettronici registrati il ​​12.03.2009

Certificato di registrazione El numero FS 77-35618

È stata dimostrata la capacità di ripristinare il pancreas con cellule staminali del midollo osseo

I ricercatori del Maxine Dunitz Institute of Neurosurgery di Sidars-Sinai hanno scoperto che il gene di crescita dei vasi sanguigni aumenta la capacità di ripristinare il pancreas con cellule staminali del midollo osseo in topi di laboratorio con diabete insulino-dipendente.

I risultati, pubblicati sulla rivista PLoS ONE, rappresentano una nuova prospettiva sui meccanismi coinvolti nella rigenerazione delle cellule produttrici di insulina e forniscono la prova che il midollo osseo del paziente diabetico può in seguito diventare un trattamento per il diabete.

Gli scienziati hanno iniziato a studiare l'uso delle cellule staminali del midollo osseo per rigenerare il pancreas circa 10 anni fa. Recenti studi che hanno esaminato un certo numero di geni correlati al pancreas e come trasportarli, utilizzando un trapianto di organi o l'iniezione nel sangue, hanno dimostrato che il trattamento con cellule staminali del midollo osseo può curare o migliorare la condizione dei pazienti diabetici, confermata durante gli esperimenti. su topi sperimentali. Ma si sapeva poco su come le cellule staminali influenzano le cellule beta, vale a dire cellule pancreatiche che producono insulina e non è stato completamente compreso come contribuire al continuo aggiornamento delle cellule beta e al ripristino della produzione di insulina.

Quando i ricercatori di Cedars-Sinai hanno modificato le cellule staminali del midollo osseo, garantendo l'espressione di un gene specifico (fattore di crescita dell'endotelio vascolare o VEGF), il restauro del pancreas è stato ripristinato e il pancreas nei topi è stato in grado di produrre nuove cellule beta. Le cellule staminali modificate con VEGF promuovevano la crescita dei vasi sanguigni necessari e sostenevano l'attivazione dei geni associati alla produzione di insulina. Le cellule staminali del midollo osseo modificate con un altro gene, PDX1, hanno svolto un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule beta, il che ha garantito un recupero temporaneo ma instabile delle cellule beta.

"Il nostro studio è il primo a dimostrare che il VEGF promuove la rivascolarizzazione e il restauro del pancreas dopo che è stato danneggiato. Questo dimostra i potenziali benefici clinici dell'uso di cellule staminali del midollo osseo modificate per esprimere questo gene per il trattamento del diabete insulino-dipendente ", ha detto John S. Yiwu, MD, professore e vice presidente del dipartimento di neurochirurgia presso Cedars-Sinai, Sr. l'autore di un articolo pubblicato sulla rivista.

Il diabete è stato invertito in 5 su 9 topi che hanno ricevuto iniezioni di cellule modificate con VEGF, livelli di zucchero nel sangue quasi normali sono stati mantenuti per tutto il resto del periodo di studio di 6 settimane. I rimanenti 4 topi sono sopravvissuti e hanno assunto peso, suggerendo che il trattamento ha prodotto risultati positivi, anche se non ha garantito l'inversione completa della malattia. Studi di laboratorio hanno successivamente confermato che le cellule geneticamente modificate sono sopravvissute e cresciute nel pancreas, supportando lo sviluppo di un sistema di vasi sanguigni e cellule beta.

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Cellule staminali pancreatiche

ciarlatani e truffatori come Zakharov, offrono il trattamento del diabete con le cellule staminali. è stato a lungo stabilito che l'introduzione di cellule staminali provoca molto spesso il cancro!

nei media discutono le cause della morte di artisti famosi.
recentemente, i media hanno pubblicato informazioni secondo cui Mikhail Zadornov e Dmitri Hvorostovsky potrebbero avere una malattia mortale per lo stesso motivo. presumibilmente gli artisti avrebbero potuto ricorrere a una sorta di "iniezioni di giovani" costituite da cellule staminali. Questa conclusione è stata raggiunta da esperti che hanno notato che, poco prima della morte, le stelle di cui sopra hanno cominciato a sembrare molto più giovani dei loro anni. Nel 2011, un'infermiera clinica privata ha rilasciato un'intervista in cui ha affermato di sapere con certezza che Alexander Abdulov ha fatto ricorso a questo tipo di trattamento. Inoltre, vedendo le dinamiche positive, ha portato i suoi amici all'istituzione, in particolare, Oleg Yankovsky. così anche zadornov e Khvorostovsky ricorrono alle "iniezioni di giovani"?

Secondo la pubblicazione di "argomenti e fatti", la traccia di questo miracoloso mezzo di ringiovanimento può essere rintracciata anche nella morte di altre stelle del cinema e del pop: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina e Friske. La morte improvvisa degli artisti è spiegata come segue: tutti potrebbero essere coinvolti nel trattamento delle cellule staminali embrionali, che, secondo la ricerca, in alcuni casi porta all'effetto opposto. Secondo un articolo della rivista scientifica "cellule staminali e medicina traslazionale", questo tipo di ringiovanimento a volte causa danni irreparabili al corpo umano.

tuttavia, è impossibile affermare che sia stato il trattamento con cellule staminali a causare la morte dei preferiti popolari, dal momento che non vi sono prove indiscutibili di questo fatto. ma ci sono indizi indiretti che questo era esattamente il caso, dice l'autore di una pubblicazione popolare. "In alcuni casi, queste cellule impediscono lo sviluppo del cancro, in altri - contribuiscono a: le cellule staminali mesenchimali possono degenerare in una cosiddetta cellula staminale cancerosa, che dà origine a tumore. inoltre, di solito è il più maligno e tenace.

L'ultima proprietà è una delle principali per le cellule staminali. e in questo sono molto simili alle cellule tumorali ", afferma un articolo intitolato" Cellule tumorali, cellule staminali tumorali e cellule staminali mesenchimali: il loro effetto sullo sviluppo del cancro ". Si sostiene che un certo numero di stelle che hanno approfittato delle "iniezioni di giovani" hanno evitato la morte. Ad esempio, Sophia Rotaru e il Lion Leschenko vengono citati. questo dimostra: è quasi impossibile indovinare se la terapia con cellule staminali è adatta per una persona specifica. questo, come riportato dalla stampa, è simile al "gioco dei ditali".

SOSTITUZIONE DELLE CELLULE β DELLA PANCRUS GLAND NEL DIABETE MELLITO. Testo di un articolo scientifico sulla specialità "Medicina e sanità"

Riassunto di un articolo scientifico su medicina e salute pubblica, l'autore di un'opera scientifica è S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

I pazienti con diabete mellito (DM) soffrono di distruzione o carenza di cellule B pancreatiche, e la loro sostituzione con cellule produttrici di insulina funzionalmente complete è l'unico modo possibile per curare questa malattia. Nonostante il successo dell'efficacia antiglicemica e il ridotto rischio di complicazioni secondarie, il trapianto di cellule pancreatiche delle isole o il pancreas stesso negli esseri umani è complicato dalla necessità di mantenere l'immunosoppressione per tutta la vita, nonché una riduzione del numero di donatori di organi. In questo articolo, abbiamo presentato una panoramica degli attuali approcci volti a trovare fonti illimitate adatte al trapianto di cellule produttrici di insulina sensibili al glucosio. In particolare, discutiamo gli aspetti complessi dei meccanismi di proliferazione delle cellule b e / o della loro neogenesi in vivo, le difficoltà nell'utilizzo di isole pancreatiche xenogeniche, nonché gli attuali progressi nel campo della differenziazione delle cellule staminali polipotenti embrionali e indotte (la fonte più promettente e significativa di -cellule).

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I pazienti con diabete mellito soffrono o dalla distruzione delle cellule pancreatiche o dal progressivo deterioramento della loro funzione. Pertanto, il trapianto di una popolazione in-cell intatta non è possibile. È chiaro che esiste una possibilità di una maggiore immunosoppressione e altro ancora È una fonte illimitata per le cellule che secernono insulina sensibili al glucosio. In-vivo, in particolare, gli aspetti complessi della proliferazione e / o neogenesi in-cellule in vivo e le fonti più promettenti e rilevanti delle cellule in-cellule.

Testo del lavoro scientifico sull'argomento "Sostituzione delle cellule beta del pancreas nel diabete mellito"

Il diabete mellito. 2013; (3): 11-20

Sostituzione delle cellule P del pancreas nel diabete mellito

1.2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piedmonti L.

Diabetes Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano, Italia

2 Università dell'Insubria, Varese, Italia

I pazienti con diabete mellito (DM) soffrono di distruzione o carenza di cellule B pancreatiche, e la loro sostituzione con cellule produttrici di insulina funzionalmente complete è l'unico modo possibile per curare questa malattia. Nonostante il successo dell'efficacia antiglicemica e il ridotto rischio di complicazioni secondarie, il trapianto di cellule pancreatiche delle isole o il pancreas stesso negli esseri umani è complicato dalla necessità di mantenere l'immunosoppressione per tutta la vita, nonché una riduzione del numero di donatori di organi. In questo articolo, abbiamo presentato una panoramica degli attuali approcci volti a trovare fonti illimitate adatte al trapianto di cellule produttrici di insulina sensibili al glucosio. In particolare, discutiamo gli aspetti complessi dei meccanismi di proliferazione delle cellule b e / o della loro neogenesi in vivo, le difficoltà nell'utilizzo di isole pancreatiche xenogeniche, nonché gli attuali progressi nel campo della differenziazione delle cellule staminali polipotenti embrionali e indotte (la fonte più promettente e significativa di -cellule).

Parole chiave: diabete; cellule B pancreatiche; proliferazione; cellule staminali

trapianto di cellule V nel diabete mellito

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Istituto di ricerca sul diabete, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia

I pazienti con diabete mellito soffrono o dalla distruzione delle cellule pancreatiche o dal progressivo deterioramento della loro funzione. Pertanto, il trapianto di una popolazione in-cell intatta non è possibile. È chiaro che esiste una possibilità di una maggiore immunosoppressione e altro ancora È una fonte illimitata per le cellule che secernono insulina sensibili al glucosio. In-vivo, in particolare, gli aspetti complessi della proliferazione e / o neogenesi in-cellule in vivo e le fonti più promettenti e rilevanti delle cellule in-cellule.

Parole chiave: diabete mellirio, cellule pancreatiche, proliferazione; cellule staminali

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), nel 2012 circa 347 milioni di persone in tutto il mondo hanno sofferto di diabete mellito (DM). Secondo le previsioni, questo numero aumenterà a 552 milioni entro il 2030 [1]. Questo numero incluso pazienti con tipo 1 e tipo 2 (DM1, DM2), che rappresentano il 10% e il 90% del totale dei pazienti diabetici [2]. T1DM e T2DM sono caratterizzati da carenza di insulina, che causa iperglicemia, che a sua volta può portare a seri problemi di salute, tra cui chetoacidosi, insufficienza renale, malattie cardiovascolari, neuropatia e cecità. Il T1D è una malattia cronica in cui le cellule B pancreatiche produttrici di insulina vengono distrutte in seguito a processi autoimmuni. Di solito questa malattia si verifica in persone di età inferiore ai 30 anni. D'altra parte, T2D è causato da

principalmente dalla presenza di resistenza all'insulina, e nella maggior parte dei casi è accompagnata da obesità e si verifica in età avanzata. I principali metodi di trattamento dell'iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 1, e in alcuni pazienti affetti da diabete di tipo 2, è la somministrazione di insulina esogena e regolare monitoraggio del glucosio nel sangue. Tuttavia, nonostante la possibilità di salvare la vita del paziente, l'insulina non consente riprendere il normale regolazione fisiologica dei livelli di glucosio nel sangue e ad eliminare il rischio di condizioni ipoglicemici pericolose e complicazioni a lungo termine [3]. Negli ultimi anni, grazie all'utilizzo di nuove tecnologie, sono stati compiuti progressi nello sviluppo di terapie quali insulina a lento rilascio o pompe di insulina (pompe), che ha migliorato significativamente il controllo del glucosio nel sangue e la qualità della vita nei pazienti con diabete. Tuttavia, questi metodi non consentono

È consigliabile curare questa malattia [4]. L'unico modo possibile per curare il diabete è creare una nuova fonte di cellule B in grado di svolgere due funzioni chiave: la valutazione dei livelli di zucchero nel sangue e la secrezione di insulina glucosio-dipendente.

Sostituzione di alcune celle con un'altra cella

Cellule allogeniche di un adulto

Attualmente, l'unico modo possibile per curare i pazienti con diabete di tipo 1 è trapiantare le isole pancreatiche o pancreatiche. Trapiantare un intero organo pancreatico è un modo molto efficace per raggiungere e mantenere il controllo fisiologico a lungo termine dei livelli di glucosio nel sangue. Tuttavia, a causa dei vari rischi associati all'esecuzione di un intervento chirurgico, questo metodo è usato raramente per il trattamento del diabete [5]. Al contrario, il trapianto di isole pancreatiche richiede un intervento chirurgico invasivo minimo, poiché viene eseguito come parte dell'intervento percutaneo sotto controllo a raggi X e consiste nel somministrare il farmaco contenente le isole al fegato del ricevente attraverso la vena porta [6]. Operare innesto per un paziente con diabete di tipo 1 evita gli episodi ipoglicemici, regolare il livello di emoglobina glicata (HbA1c), ridurre o eliminare il rischio di complicazioni secondarie associate con la malattia e, nella maggior parte dei casi l'ottimale, permette di ottenere l'indipendenza dall'insulina [7]. I risultati e la sicurezza della procedura per trapiantare le cellule delle isole pancreatiche sono costantemente migliorate. Secondo i dati presentati nel Registro dei trapianti dell'isolotto collaborativo (CITR) [7], l'indicatore dell'indipendenza all'insulina in termini di

3 anni dopo il trapianto è in costante miglioramento. Nelle fasi iniziali (1999-2002) era del 27%, poi nella fase intermedia (2003-2006) - 37%, e negli ultimi anni (2007-2010) - 44%. Oltre a cinque centri indipendenti (Edmonton, Minnesota, Ginevra, Milano e Lille) segnalato conseguire indicatori indipendenza di insulina dopo 5 anni dopo l'intervento, superiore al 50% [8], che quasi corrisponde a quella ottenuta quando il trapianto dell'intero pancreas, secondo secondo il Registro internazionale dei trapianti di pancreas. Attualmente, un certo numero di paesi, tra cui Canada, Regno Unito, Svezia e nei paesi scandinavi, la Svizzera e l'Australia, il trapianto di cellule isole pancreatiche completamente trasferito dalla categoria di tecnologie ricercate nella pratica clinica. Tuttavia, la procedura di trapianto di cellule del pancreas è attualmente

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Le lesioni non possono essere considerate un intervento standard a causa di due problemi principali: la necessità di una immunosoppressione permanente (accompagnata da una serie di effetti collaterali indesiderati) e la mancanza di capacità di raccogliere il pancreas dai donatori con attività cardiaca conservata e morte cerebrale accertata. Queste ultime sono l'unica fonte possibile di cellule di isole pancreatiche umane adatte all'uso clinico. Per queste ragioni, il trapianto di cellule delle isole pancreatiche viene eseguita solo in pazienti che soffrono di diabete, in cui, nonostante la terapia insulinica attentamente controllata, v'è l'instabilità metabolica inspiegabile è complicata da episodi ricorrenti di ipoglicemia [9]. In questi casi, è particolarmente necessario sviluppare nuove strategie per risolvere il problema del ripristino della funzione endocrina del pancreas nei pazienti affetti da diabete. In questo articolo di revisione, verranno discussi molti degli approcci medici attualmente intensamente studiati, in particolare la proliferazione / rigenerazione delle cellule B, lo xenotrapianto e la differenziazione delle cellule staminali embrionali o polipotenti (Figura 1).

Autotrapianto di cellule negli adulti (proliferazione cellulare o transdifferenziazione in vivo / ex vivo)

Al contrario, sangue, pelle o tessuto intestinale che sono caratterizzati da cellule di spostamento relativamente alta velocità, cellule delle isole pancreatiche nella popolazione cellulare sono inattivi, mentre i topi nel tasso di proliferazione di queste cellule è 0,1-0,3% / giorno [ 10]. Tuttavia, studi recenti hanno anche dimostrato che la massa delle cellule b è sotto controllo dinamico e la massa cellulare effettiva determina la relazione tra replicazione e apoptosi [11, 12]. Nell'uomo, la naturale espansione del pool di cellule B avviene nel periodo neonatale, gradualmente svanendo nella prima infanzia [13]; aumentata replicazione in cellule può verificarsi in certe condizioni fisiologiche e patologiche negli adulti, come la gravidanza [14], o lo sviluppo di resistenza all'insulina causato da obesità [15]. Pertanto, in pazienti affetti da diabete, è possibile utilizzare formulazioni speciali per aumentare la quantità di cellule in ex vivo condizioni per il trapianto, e può stimolare la proliferazione cellulare endogena in condizioni in vivo al fine di aumentare il pool di cellule. Infatti, nei pazienti affetti da DM1, la rigenerazione delle cellule B è stata osservata sia al momento della diagnosi [16] che a diversi anni dopo il rilevamento della malattia [17, 18]. Inoltre, Y. Dor et al. in uno studio con tracciamento delle linee cellulari nei topi, è stato osservato un aumento significativo dell'indice mitotico delle cellule b dopo un leggero trauma al pancreas

Il diabete mellito. 2013; (3): 11-20

Sostituzione di cellule p con non in cella

Cellule staminali pancreatiche

Sostituzione di cellule in cellule

Ductal o a-cellule

Isolotti (umani o xenogenici)

Cellule B adatte al trapianto

Cellule staminali embrionali

Aumento del numero di cellule (in vivo / ex vivo)

Cellule staminali poliedriche indotte

p-cells # a-cells # Cellule dei dotti Informazioni sulle cellule staminali p.zh. Celle di cellule staminali embrionali Figura. 1. Approcci sperimentali al trattamento della dibet da zucchero, volti ad aumentare il numero di cellule p presenti nel corpo del paziente.

70% di un organo [19] o ablazione genetica selettiva di cellule B [20]. Trasfezione di diverse molecole coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, come cdks e cicline nelle isole del pancreas di roditori e nell'uomo sotto ex vivo, porta ad un aumento della frequenza replicazione delle cellule [21, 22], ma la prolungata espressione di queste molecole aumenta anche il rischio oncogenesi. Un'opzione più sicura è quella di aggiungere vari fattori di crescita alla coltura cellulare, come l'ormone della crescita (GH), il peptide-1 glucagone-1 (GLP-1) o il fattore di crescita degli epatociti (HGF), che sono noti per essere in grado di aumentare il tasso di replicazione in cellule roditrici [23]; ma, sfortunatamente, un aumento della proliferazione è accompagnato da una perdita nelle cellule B delle loro proprietà principali, come la capacità di esprimere Pdx-1 o insulina [24]. Secondo i risultati di studi di efficacia clinica preliminari condotti su pazienti trattati con GLP-1, si ritiene che la terapia in condizioni in vivo con GLP-1 analoghi di lunga durata d'azione (exenatide o liraglu-TID), può stimolare la replicazione in cellule in pazienti, soffre di diabete di tipo 2 [23, 25]. Tuttavia, è necessario ottenere risultati a lungo termine, dimostrando la presenza di un tale effetto positivo nei pazienti.

Recentemente, è stato anche dimostrato che la proliferazione delle cellule B può essere influenzata da un nuovo ormone, la beta-tatrofina, che è principalmente espressa nel fegato e nel tessuto adiposo. L'espressione transitoria della betatrofina nel fegato nei topi provoca una significativa proliferazione delle cellule B, un aumento della massa delle cellule B e migliora la tolleranza al glucosio [26]. Il meccanismo d'azione della betatrofina nei topi e negli esseri umani non è stato ancora studiato, ma la possibilità di usare questo ormone è di grande interesse.

Nell'area delle opzioni per influenzare la proliferazione delle cellule B, la terapia genica è stata anche tentata invertendo l'inserimento di geni in grado di prolungare la vitalità delle cellule b. Negli ultimi 30 anni, è stata sviluppata un'intera serie di linee di cellule di roditori [27, 28], e numerosi tentativi sono stati fatti per creare linee di cellule B umane derivate da diverse parti del pancreas, ma queste cellule sono state estremamente deboli nella produzione di insulina, o questa capacità è stata limitata a diversi passaggi della linea cellulare [29, 30]. Nel 2005, M. No. gshYta et al. [31] hanno riferito sulla creazione di successo di una linea di cellule B NAKT-15 funzionante, che a lungo termine avrebbe dovuto consentire la terapia cellulare per il diabete, ma dal 2005, nuova

la comunicazione sull'uso di questa linea cellulare non è stata pubblicata. Nel 2011, è stata sviluppata un'altra linea di cellule b umane [32] da cellule embrionali pancreatiche modificate con un vettore lentivirale che esprimeva SV40LT sotto il controllo di un promotore di insulina. Gli insulinomi che sono comparsi dopo l'impianto di topi SCID sono stati poi trasformati con un vettore lentivirale che esprime transcrittasi inversa telomerasi umana (hTERT) e di nuovo impiantato in altri topi SCID allo scopo di migliorare ulteriormente la proliferazione delle cellule B. È stata anche descritta un'altra linea cellulare, EndoC-VS, che è in grado di secernere insulina in risposta alla stimolazione del glucosio. Questa linea cellulare era stabile almeno a 80 passaggi ed esprimeva molti marcatori specifici delle cellule B, mentre non esprimeva marcatori di grado significativo di altri tipi di cellule pancreatiche. Considerando il problema dell'uso clinico, va detto che una linea di cellule B umane di seconda generazione è attualmente in fase di sviluppo utilizzando tecniche di "immortalità" di cellule reversibili, che evitano il rischio associato all'uso di cellule massivamente trattate con geni potenzialmente associati all'oncogenesi.

Un altro punto di vista completamente diverso è l'ipotesi che in condizioni come la gravidanza o l'obesità, il meccanismo responsabile dell'aumento del numero di cellule B sia la neogenesi, non la proliferazione. Questa ipotesi è supportata da una recente autopsia del pancreas umano durante o dopo la gravidanza: Butler AE et al. [33] hanno osservato un aumento del numero di nuove piccole isole, ma non un aumento della replicazione delle cellule B, un aumento delle dimensioni delle isole o un cambiamento nella gravità dell'apoptosi. Gli autori hanno anche osservato un aumento del numero di cellule insulino-positive nei dotti, che indica la capacità delle cellule del dotto di differenziarsi in cellule B in determinate condizioni o che le cellule staminali / progenitrici del pancreas si trovano nei dotti pancreatici. In studi precedenti, le cellule che erano considerate come cellule staminali pancreatiche si trovavano anche tra le cellule esocrine e le isole endocrine, che indica l'ampia distribuzione di queste cellule nel pancreas, così come l'assenza della loro esatta descrizione [34]. Esperimenti in cui i ratti sono stati resecati al 90% della massa del pancreas hanno mostrato la presenza di una capacità rigenerativa pronunciata di questo organo negli adulti [19, 35]. Allo stesso tempo, in un recente studio, è stato dimostrato che questo tipo di rigenerazione è coerente con il paradigma di differenziazione-re-differenziazione, secondo cui le cellule mature dei dotti pancreatici si differenziano in uno stato simile allo stato delle cellule progenitrici, e quindi

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Vengono fatti reagire con la formazione di qualsiasi tipo di cellule pancreatiche, comprese le cellule B [36]. In questo studio, gli autori hanno anche osservato un aumento del tasso di proliferazione delle cellule B immagazzinate. Di conseguenza, la replicazione e la neogenesi non sono processi che si escludono a vicenda e contribuiscono a mantenere la massa richiesta del pool di cellule B dopo la nascita. Tuttavia, a seconda della specie e dell'età dell'individuo, ciascuno di questi meccanismi può avere un diverso grado di significatività [37].

È stata studiata la capacità delle cellule a servire come possibile fonte di formazione di cellule produttrici di insulina, poiché nei pazienti con diabete queste cellule sono conservate [38] e, insieme alle cellule b, sono le più numerose cellule endocrine delle isole. Collombat, R. et al. Recentemente è stato stabilito che l'espressione ectopica di Pax4 è in grado di accelerare la trasformazione di a-cellule mature in cellule B, permettendo loro di curare il diabete indotto chimicamente nei topi [39]. Inoltre, F Thorel et al. ha anche confermato la capacità di differenziare le cellule, poiché negli esperimenti che utilizzavano un modello con ablazione selettiva di cellule B utilizzando la tossina difterica, gli autori hanno osservato la possibilità di conversione spontanea di a-cellule in nuove cellule b funzionanti [40]. La presenza di tale possibilità nell'uomo non è stata stabilita, ei risultati degli esperimenti con il diabete indotto chimicamente nei primati inferiori non hanno rivelato la capacità delle cellule B di rigenerarsi [41].

Cellule germinali xenogeniche o adulti

Uno dei modi più ovvi per ottenere un gran numero di isolette necessarie per la terapia del trapianto nel diabete è utilizzare le isole di Langerhans, ottenute da altre specie. La maggior parte dei tentativi in ​​quest'area è stata diretta all'uso delle isole pancreatiche del maiale, per una serie di motivi: 1) il pancreas del maiale, essendo un sottoprodotto nella produzione di carne di maiale, per molti anni prima che venisse sviluppata l'insulina umana ricombinante, era usato come fonte esogena di insulina; 2) le isole del pancreas del maiale regolano il livello di glucosio nello stesso range fisiologico che negli umani; 3) utilizzando tecnologie simili a quelle utilizzate nell'uomo per isolare le cellule dell'isoletta, è possibile ottenere un'alta produttività nell'ottenere cellule di isole di maiale e 4) i suini sono adatti per la modificazione genetica al fine di rendere le loro isole pancreatiche più adatte al trapianto umano [42]. Tuttavia, l'uso diffuso di cellule di isole porcine nell'uomo è limitato da due problemi principali. Il primo è il rischio di sviluppare una reazione immunologica di rigetto super acuta, dal momento che gli esseri umani hanno anticorpi formati naturalmente che reagiscono con il saccaride Galattosio-alfa-1,3-Galattosio (Gal), espresso

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su cellule di mammifero inferiori, ma non espresse su cellule umane o di scimmia [43], e il legame degli anticorpi con gli antigeni Gal si traduce in un'attivazione quasi immediata del sistema del complemento, seguita dalla distruzione dell'innesto. Il secondo è il rischio di zoonosi, perché le sequenze di geni retrovirali endogeni suini (PERV) in vitro possono causare l'infezione di varie cellule di mammifero [44, 45] e queste sequenze possono essere attivate dopo lo xenotrapianto [46]. Per superare il problema associato alla reazione di rigetto immunitario eccessivamente acuta, sono stati creati diversi maiali transgenici, tra cui maiali knockout [47] di Gal, maiali transgenici in cellule di isole pancreatiche umane, che regolano il sistema del complemento (hCD46) [48]. con espressione transgenica di LEA29Y (variante ad alta affinità dell'inibitore della costimolazione di cellule T CTLA-4Ig) sotto il controllo del gene dell'insulina suina [49]. Nonostante i risultati incoraggianti ottenuti [50], è ora ovvio che un forte regime di immunosoppressione è richiesto per lo xenotrapianto [51]. Un'altra strategia attualmente indagato per affrontare l'immunogenicità delle cellule insulari suina è microincapsulazione di cellule: cellule rivestiti con una membrana biocompatibile (più frequentemente alginato di bario) e per le variazioni di peso molecolare sotto l'azione della sostanza capsulare riescono a nascondere le cellule dall'esposizione al sistema immunitario dell'ospite. Nel 2000, Rayat GR et al. Abbiamo dimostrato che l'incapsulamento in condizioni in vitro, per proteggere le cellule insulari di suini appena nati dalla effetto citotossico di anticorpi umani e il sistema del complemento, e per eliminare e topi demone-timico SD [52]. Gli studi sono stati condotti su primati inferiori [53] e studi su soggetti umani [54], in cui non è stata effettuata la terapia immunosoppressiva esogena. Nonostante i risultati promettenti ottenuti con le cellule delle isole di maiale incapsulati che mantengono la capacità di funzionare a 6 mesi [53] e più [55], non è chiaro se essi rimangono vitali e la sua funzione nel lungo periodo. Evitare la possibilità di trasmettere l'infezione retrovirale endogeno porcino nel trapianto di organi e tessuti è impossibile, poiché le sequenze codificanti e elementi virali sono presenti in quantità variabili nei nuclei di tutte le cellule di maiale [56]. Tuttavia, i dati ottenuti indicano che questi virus non rappresentano un pericolo significativo per coloro che entrano in contatto con il paziente (ad esempio, parenti, personale medico). In altri studi sul problema di caratteristiche di trasmissione PERV da cellule di maiale a cellule umane sensibili a questi virus in condizioni in vitro, ma non e 'stato identificato [57, 58], e non ha mostrato segni di infezione retrovirale in pazienti precedentemente poluchav-

Trattamento con tessuto di maiale [58, 59]. Questi studi riducono l'importanza di questi problemi, tuttavia, per determinare con precisione il rischio reale di trasmissione di PERV ai trapiantati, vi è la necessità di altri studi preclinici e di maggiore esperienza in vivo. Pertanto, risultati promettenti sono stati recentemente ottenuti in termini di aumento del tempo di sopravvivenza e aumento della sicurezza delle cellule di insetto suino trapiantate, tuttavia rimangono alcuni problemi irrisolti, come la creazione di un suino donatore transgenico ottimale, la selezione di farmaci immunosoppressivi, l'incapsulamento delle cellule insulari e l'evitare la zoonosi.

Sostituzione di cellule B con altre cellule non B

Differenziazione delle cellule staminali embrionali

Attualmente, la tecnica di differenziazione delle cellule staminali offre molte opportunità per la terapia cellulare di patologie, come la SDS, causata dalla violazione di un tipo di cellule. Sono stati studiati molti tipi di cellule staminali [34], ma le cellule staminali embrionali (ESC) sono considerate le più promettenti perché hanno una capacità proliferativa quasi illimitata e possono differenziarsi in quasi ogni tipo di cellule somatiche. I primi tentativi di differenziazione delle hESC nelle cellule B erano dovuti alla presenza di un vantaggio nella selezione e alla successiva crescita di cellule indifferenziate che esprimevano spontaneamente l'insulina [60] o la nestin [61], ma la quantità risultante di insulina era molto piccola. Un significativo passo avanti è stato fatto dal gruppo Baetge, che, con l'obiettivo di sviluppare un protocollo di differenziazione, ha studiato segnali che stimolano lo sviluppo e sono in grado di indurre l'organogenesi del pancreas in vivo, che alla fine avrebbe dovuto permettere alle prime cellule endodermiche definite di essere ottenute da ESC umane [62]. quindi le cellule che producono insulina [63]. Utilizzando questo protocollo di differenziazione in cinque fasi, che corrisponde a ciascuno degli stadi della formazione del pancreas, gli autori sono riusciti a ottenere la formazione di circa il 7% di cellule in grado di produrre insulina in vitro. Successivamente, gli altri due gruppi di ricercatori, utilizzando diverse condizioni di coltura cellulare, hanno confermato i dati che le ESC sono in grado di differenziare in cellule produttrici di insulina, sebbene siano meno efficienti [64-66]. In seguito, Baetge e colleghi hanno migliorato i loro risultati ottimizzando il protocollo di differenziazione in vitro e trapiantando cellule progenitrici pancreatiche derivate da ESCs nei topi, così che dopo tre mesi in vivo, le cellule impiantate si differenziavano in cellule endocrine mature in grado di regolare i livelli

glicemia dopo precedente induzione sperimentale del diabete [67]. Lo stesso gruppo di ricercatori, ottimizzando ulteriormente il protocollo di differenziazione per la linea ESC CyT49, ha recentemente sviluppato un sistema scalabile e standardizzato per ottenere cellule progenitrici funzionalmente complete da ESC umane [68], che è stato anche un grande passo avanti verso l'implementazione clinica. Nonostante i significativi progressi, i tre problemi principali limitano l'applicabilità delle cellule produttrici di insulina derivate dalle ESC. Innanzitutto, a causa del fatto che queste cellule sono polipotenti, le cellule indifferenziate in vivo fungono da fonte per lo sviluppo di teratomi e il loro trapianto porterà inevitabilmente alla formazione di un tumore a causa della presenza di alcune cellule indifferenziate residue [67]. Diversi tentativi sono stati fatti per cercare marcatori di superficie che permettessero la selezione delle cellule progenitrici pancreatiche [69, 70] o rimuovere solo le cellule lipopotenti [71], ma anche la sicurezza delle cellule selezionate deve essere ulteriormente studiata. Un altro problema irrisolto è legato ai dati che tutte le linee di cellule ESC hanno diversi gradi di propensione a differenziarsi verso le cellule pancreatiche [72]. A questo proposito, per identificare le linee ESC che possono facilitare la determinazione della conformità genetica delle cellule donatrici alle cellule dei pazienti e, quindi, prevenire il rigetto del trapianto e la necessità di immunosoppressione permanente, è necessario studiare molte linee cellulari (e ottimizzare di conseguenza il protocollo di differenziazione). L'ultimo grande problema, che limita in gran parte l'uso delle ESC in molti paesi del mondo, è l'esistenza di aspetti etici legati alla necessità di distruggere embrioni umani per ottenere queste linee cellulari.

Differenziazione delle cellule staminali polipotenti indotte

Nel 2006 è emersa una possibile soluzione a molti dei problemi associati all'uso di ESCs, quando Yamanaka e colleghi attraverso l'espressione forzata di

Quattro geni (OCT4, SOX2, KLF4 e c-MYC) sono stati in grado di riprogrammare lo sviluppo di cellule somatiche di topi adulti [73] e adulti [74] con la formazione di cellule staminali poli potenti (iPSC) indotte. Queste cellule mantengono le proprietà di base delle ESC, come la nipotenzialità e la capacità di auto-mantenimento, ma allo stesso tempo forniscono la capacità di formare cellule autologhe che possono essere utilizzate per la terapia cellulare. Recentemente, le iPSC umane sono state ottenute riprogrammando molti tipi di cellule somatiche [75] e molti studi hanno riportato una differenziazione riuscita di queste cellule in neuroni, cardiomiociti, epatociti o ematopoietici

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cellule [76]; tuttavia, le cellule differenziate derivate da iPSC possono anche essere utili nella modellizzazione della malattia in vitro e / o nella ricerca sui farmaci. Pertanto, queste cellule possono servire come una fonte alternativa e più potente di cellule staminali utilizzate per il trattamento di varie malattie, tra cui il diabete di tipo 1. K. Tateishi et al. nel 2008, iPSC è stata segnalata con successo per la differenziazione riuscita in cellule produttrici di insulina [77] utilizzando il protocollo in quattro fasi descritto per la differenziazione delle ESC [64]. Le cellule ottenute da iPSC erano positive per il peptide C e il glucagone e reagivano al glucosio, tuttavia, la secrezione di insulina da parte di queste cellule era eccessivamente debole. Sono stati riportati risultati impressionanti in diversi studi in vitro in cui gli autori hanno utilizzato altri protocolli che imitano i meccanismi dello sviluppo pancreatico in vivo al fine di indirizzare la differenziazione iPSC in cellule B-like [78-80]. Le cellule che producono insulina sono state anche ottenute da iPSC, formate come risultato della riprogrammazione dei fibroblasti di due pazienti affetti da diabete [81], che ha fornito un'opportunità non solo per l'implementazione della terapia cellulare autotrapiantata nel diabete, ma anche per la modellazione in vitro di questa malattia. Inoltre, le cellule iPSC umane sono state ottenute riprogrammando le cellule B pancreatiche e la successiva ri-differenziazione in cellule produttrici di insulina, che avevano un'efficienza maggiore di quella ottenuta come risultato della differenziazione iPSC, ottenuta riprogrammando le cellule non iPSC. cellule dello stesso paziente [82]. I risultati di questo lavoro mostrano che le iPSC possiedono la memoria epigenetica della cellula originale anche dopo la riprogrammazione e che non solo le ESC, ma anche le linee cellulari iPSC sono caratterizzate da vari gradi di capacità di differenziarsi in cellule B. Tuttavia, in uno studio condotto da J.M. Polo et al. utilizzando linee cellulari iPSC ottenute riprogrammando varie cellule somatiche di topi, è stato dimostrato che durante i primi passaggi iPSC conservano la memoria temporanea epigenetica delle loro cellule somatiche precursore, che influenza l'espressione genica e la capacità di differenziazione, e che durante i successivi passaggi di queste cellule c'è un significativo indebolimento di queste differenze, che indica che, con un numero elevato di passaggi, tutte le linee cellulari iPSC hanno un uguale grado di capacità di differenziare e [83]. Tuttavia, a parte la capacità di differenziare, il problema principale associato all'uso di iPSC è la loro sicurezza. Infatti, oltre alle proprietà oncogeniche dovute alla polipotenzialità, l'uso di oncogeni per la riprogrammazione, così come il fatto che gli oncogeni sono irreversibilmente inseriti nel genoma della cellula (a causa dell'uso di retrovirus e lentivirus) può causare

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neoplasie maligne. Sono stati condotti studi che non integrano i vettori adenovirali, i vettori episodici e le strategie senza DNA nel genoma cellulare [84], ma queste tecnologie richiedono un miglioramento nell'efficienza di induzione e nella qualità delle cellule 1RBS. Più promettente è l'uso di sostanze chimiche che non provocano cambiamenti nel genoma cellulare e sono in grado di sostituire funzionalmente i fattori di trascrizione esogeni [85, 86]. In generale, va detto che le alte aspettative sono poste sulle cellule 1RBS nel quadro della terapia sostitutiva cellulare per il diabete, ma è necessaria tutta una serie di ricerche per aumentare la sicurezza e l'efficienza dei processi di riprogrammazione e differenziamento.

I tentativi di curare il diabete mediante l'induzione di cellule funzionanti che producono insulina non si sono mai fermati. La disponibilità di un numero illimitato di materiale di trapianto funzionalmente adatto consentirà il trasferimento dei trapianti di cellule insulari dalla categoria di trattamento limitato alla categoria di intervento più comune; Il trapianto di cellule di isole umane o l'intero pancreas non è una vera soluzione su larga scala del problema, in conseguenza del quale vengono esplorati vari approcci al fine di risolvere il problema della riduzione del numero di donatori di organi. Ognuna di queste strategie ha i suoi vantaggi e svantaggi, e in questa fase è difficile determinare con sufficiente precisione quale dei metodi sia il più promettente. Cellule isolotto

il pancreas suino ha un vantaggio significativo, dal momento che ha funzioni complete delle cellule B e può essere ottenuto in quantità significative, tuttavia è necessaria una soluzione ai problemi associati all'infezione del PERV e il rischio di sviluppare zoonosi. In condizioni in situ, la proliferazione di cellule B e / o la loro rigenerazione da cellule staminali del pancreas o da cellule sembra più accettabile perché elimina la necessità di immunosoppressione; inoltre, si prevede che il prodotto finale secernerà insulina in modo glucosio-dipendente. Sfortunatamente, l'effettiva efficacia di questo metodo nell'uomo non è stata definitivamente dimostrata. Negli ultimi anni, c'è stato un crescente interesse nel trattamento con l'uso di cellule derivate dalla differenziazione delle cellule staminali. Allo stesso tempo, la fonte più promettente di cellule staminali sono ESC e iPSC, grazie alla loro capacità di proliferazione infinita e capacità di differenziazione eccezionali. Nonostante iPSC consenta l'implementazione della terapia cellulare autotrapiantata, è stato sviluppato un sistema passo-passo di differenziazione ottimale in vitro per una sola linea di ESC, e quindi le possibilità di trattare pazienti specifici sono ancora limitate. Inoltre, quando si utilizza questo tipo di cellula, l'aspetto della sicurezza mantiene il suo ruolo fondamentale, poiché vi è il rischio di oncogenesi, che può ostacolare il loro uso in clinica. Nonostante la presenza di problemi così importanti, attualmente esiste una reale possibilità di utilizzare la terapia cellulare per il trattamento del diabete nel prossimo futuro.

Gli autori dichiarano l'assenza di dualità (conflitto) di interessi quando scrivono questo manoscritto.

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Istituto di ricerca sul diabete, Ospedale San Raffaele, Milano, Italia (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)

Istituto di ricerca sul diabete, Ospedale San Raffaele, Milano, Italia (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)