Meccanismo d'azione dell'insulina

• Diagnostica

(trasportatore di glucosio, sistema di diffusione facilitato di glucosio)

L'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti aumenta

Effetti fisiologici dell'insulina

Azione ipoglicemica: aumenta il trasporto del glucosio attraverso le membrane cellulari, attiva la fosforilazione del glucosio, aumenta la sintesi del glicogeno, inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi.

Effetto sul metabolismo dei grassi:attiva la formazione e la deposizione di trigliceridi, inibisce la conversione degli acidi grassi in chetoacidi, riduce la lipolisi, inibendo la lipasi intracellulare.

Effetto sul metabolismo delle proteine:aumenta la sintesi proteica dagli aminoacidi, inibisce la conversione degli aminoacidi in chetoacidi.

Per il trattamento del diabete.

I bambini sviluppano il diabete mellito di tipo 1 causato dalla distruzione delle β-cellule RV e dalla mancanza assoluta di insulina (autoimmune, idiopatica).

Dosaggio dell'insulina:a seconda del livello di glucosio nel sangue, glicosuria, acetonuria. 1 PEZZO di insulina utilizza 2,5-5 grammi di zucchero. Più precisamente: 1 U di insulina riduce la glicemia di 2,2 mmol / l (normalmente, glicemia a digiuno = 3,3-5,5 mmol / l) o 0,3-0,8 U / kg di peso corporeo al giorno.

Innanzitutto, prendi la cifra massima, quindi seleziona la dose individualmente. Durante la selezione della dose di insulina, il livello di glucosio nel sangue viene misurato fino a 7-9 volte al giorno. La sensibilità dei bambini all'insulina è molto più alta di quella degli adulti.

Regimi di insulina.

- tradizionale: l'insulina ad azione rapida viene iniettata per via sottocutanea o intramuscolare 4-5 volte al giorno 30 minuti prima dei pasti.

- base-bolo (intensificato): insulina a breve durata d'azione 30 minuti prima dei pasti + iniezioni di insulina a media e lunga durata, forniscono livelli basali di insulina, ma non eliminano l'iperglicemia postprandiale, che viene eliminata dalle insuline a breve durata d'azione (il migliore è humalog).

Vengono usate anche le insuline.

- aumentare l'appetito con la mancanza di peso corporeo,

- come parte della terapia polarizzante,

- in caso di diabete mellito di tipo 2,

- con schizofrenia (terapia in coma).

ipoglicemia(più difficile dell'iperglicemia):

Tachicardia, sudorazione, tremore, nausea, fame, funzionalità compromessa del sistema nervoso centrale (confusione, comportamento strano), encefalopatia, convulsioni, coma.

Aiuto: colazione facilmente digeribile, dolcezza. Con il coma in / in soluzione di glucosio al 40%.

lipodistrofianei luoghi di somministrazione di insulina - la scomparsa o l'aumento della deposizione di grasso sottocutaneo. Si sviluppa come conseguenza dell'introduzione di insulina scarsamente purificata, in caso di violazione della tecnica di somministrazione del farmaco (amministrazione fredda, superficiale (deve essere profondamente sottocutanea)) nello stesso posto. L'insulina viene assorbita più rapidamente e completamente dal tessuto sottocutaneo della parete addominale anteriore, più lentamente dalla spalla, dalla parte anteriore della coscia e molto lentamente dalla regione sottoscapolare e glutei. Non si somministra più di 16 U di insulina in un posto, 1 volta in 60 giorni.

Reazioni allergiche (prurito, eruzione cutanea, shock anafilattico). Questo è il risultato della scarsa purificazione dell'insulina, dei conservanti, dell'insulina animale. È necessario trasferire il paziente a un farmaco meno immunogenico (insulina umana), a prescrivere antistaminici, HA.

Gonfiore del cervello, dei polmoni, degli organi interni.

Aumento di peso (obesità).

Atrofia delle cellule beta, resistenza all'insulina(si sviluppa con la necessità di insulina più di 2 U / kg di peso corporeo, con l'introduzione di oltre 60 UI al giorno).

Cambiamenti elettrolitici, disordini metabolici, perdita di conoscenza, depressione dei riflessi, anuria, disturbi emodinamici.

La differenza è difficile: in / in una soluzione di glucosio al 40%.

In / in insulina a breve durata d'azione a goccia (10-20 U) + glucosio secondo necessità.

Inoltre, per via sottocutanea o intramuscolare 5-10 U di insulina durante il monitoraggio dei livelli di glucosio.

Terapia per infusione - soluzioni isotoniche di cloruro di sodio, cloruro di potassio.

Quando il pH del sangue è inferiore a 7,0 w / in soluzione di bicarbonato di sodio.

Cocarboxylase per ridurre il livello di corpi chetonici.

Diabete mellito non insulino-dipendente tipo 2

Agenti ipoglicemici orali sono prescritti, che non sono usati in pediatria.

Agenti ipoglicemizzanti orali

Meccanismo d'azione dell'insulina

L'insulina è un ormone che ha una natura peptidica e si forma nelle cellule pancreatiche. Colpisce i processi metabolici che si verificano nel corpo e copre quasi tutti i tessuti. Una delle sue funzioni chiave è ridurre la concentrazione di glucosio nel sangue, quindi la mancanza di questo ormone provoca spesso lo sviluppo di una tale patologia come il diabete. Con una carenza assoluta di insulina, un paziente sviluppa una malattia di tipo 1 e, con la relativa carenza di ormone, si verifica il diabete di tipo 2.

Insulina: la composizione dell'ormone

L'ormone prodotto nel pancreas è un precursore dell'insulina. Nel corso di diverse reazioni chimiche consecutive, viene convertito in una forma attiva dell'ormone, che è in grado di svolgere le funzioni previste nel corpo.
Ogni molecola di insulina ha nella sua composizione 2 catene polipeptidiche collegate da ponti disolfuro (C-peptide):

1. Una catena. Include 21 residui di amminoacidi.
2. B-catena. Consiste di 30 residui di amminoacidi.

L'insulina ha un alto tasso di azione, quindi viene sintetizzata entro un'ora dal momento in cui viene prodotta. Lo stimolo per la produzione dell'ormone è l'assunzione di cibo con una grande quantità di carboidrati, con conseguente salto dei valori di glucosio nel sangue.

L'insulina in ogni specie ha differenze strutturali, quindi anche il suo ruolo nella regolazione del metabolismo dei carboidrati è diverso. Il più simile all'ormone umano è l'insulina di maiale, che differisce da essa solo da 1 residuo amminoacidico. L'insulina bovina differisce dall'ormone umano in tre di questi residui.

Come viene regolata la glicemia?

La concentrazione ottimale di zucchero viene mantenuta grazie alle prestazioni di tutte le funzioni dei sistemi corporei. Tuttavia, il ruolo principale in questo processo appartiene all'azione degli ormoni.

La concentrazione di glucosio è influenzata da 2 gruppi di ormoni:

1. L'insulina (un ormone iperglicemico naturale) - riduce il suo livello.
2. Gli ormoni del gruppo iperglicemico (ad esempio, l'ormone della crescita, il glucagone, l'adrenalina) - aumentano il suo livello.

In quel momento, quando il valore del glucosio diventa inferiore al livello fisiologico, la produzione di insulina rallenta. In caso di un calo critico della glicemia, inizia il rilascio di ormoni iperglicemici, che dirigono il glucosio dai depositi cellulari. Per sopprimere ulteriormente la secrezione di insulina nel sangue, vengono attivati ​​gli ormoni dello stress e l'adrenalina.

I seguenti fattori possono influenzare la produzione, l'azione dell'insulina o la perdita della suscettibilità della membrana cellulare a questo ormone:

• Interruzione del processo di maturazione dell'insulina e del suo recettore;
• L'emergere di molecole modificate, così come la violazione delle loro funzioni biologiche;
• La presenza di anticorpi nel corpo all'azione dell'ormone, che porta a una perdita di comunicazione tra l'ormone e il suo recettore;
• Degradazione dei recettori ormonali;
• Interruzione del processo di endocitosi dell'ormone con il recettore.

Qualsiasi ostacolo al segnale dell'insulina nella cellula può interrompere completamente o parzialmente il suo effetto sull'intero processo del metabolismo. È importante capire che in questo stato del corpo un'alta concentrazione dell'ormone non può correggere la situazione.

Influenza di insulina e il suo ruolo

L'insulina svolge importanti funzioni nel corpo e ha un effetto multiforme sui processi metabolici.

L'effetto dell'ormone, a seconda dell'effetto, è solitamente suddiviso in 3 gruppi principali:

• anabolizzante;
• metabolica;
• Anti-catabolico.

Gli effetti metabolici si manifestano come segue:

1. L'assorbimento delle cellule che entrano nel corpo è migliorato. Il glucosio è uno dei componenti importanti, quindi il suo assorbimento consente di regolare i livelli di zucchero nel sangue.
2. La quantità di sintesi di tale polisaccaride aumenta con il glicogeno.
3. L'intensità della glicogenesi diminuisce (diminuisce la formazione di glucosio nel fegato di varie sostanze).

L'effetto anabolico dell'ormone è progettato per migliorare la biosintesi dei componenti proteici e la replicazione del DNA (acido desossiribonucleico). L'insulina sotto l'influenza di questa proprietà aiuta a trasformare il glucosio in composti organici come i trigliceridi. Questo ti permette di creare le condizioni necessarie per l'accumulo di grasso al momento della mancanza di ormone.

L'effetto anti-catabolico copre 2 aree:

• Riduce il grado di idrolisi delle proteine ​​(degradazione);
• Riduce la penetrazione degli acidi grassi nelle cellule del sangue;
• Sotto l'influenza dell'insulina nel sangue, vengono mantenuti i normali livelli di zucchero.

L'effetto dell'esposizione all'insulina si manifesta attraverso un recettore speciale e si verifica dopo una diversa durata temporale:

• Dopo un breve periodo (un minuto o anche secondi), quando vengono eseguite le funzioni di trasporto, inibizione enzimatica, sintesi di acido ribonucleico, fosforilazione delle proteine;
• Dopo un lungo periodo (fino a diverse ore) nel caso della sintesi del DNA, del processo di crescita delle proteine ​​e delle cellule.

Come funziona un ormone?

L'insulina è coinvolta in quasi tutti i processi metabolici, ma la sua azione principale riguarda il metabolismo dei carboidrati. L'effetto di queste sostanze sull'ormone è in gran parte dovuto all'aumentata velocità di erogazione del glucosio in eccesso attraverso le membrane cellulari. Di conseguenza, i recettori dell'insulina vengono attivati ​​e viene attivato un meccanismo intracellulare che può influenzare direttamente l'assorbimento di glucosio da parte delle cellule. Il meccanismo d'azione dell'insulina si basa sulla regolazione del numero di proteine ​​di membrana che forniscono queste sostanze.

Il trasporto del glucosio ai tessuti dipende completamente dall'insulina. Questi tessuti sono di fondamentale importanza per il corpo umano e sono responsabili di funzioni importanti come la respirazione, il movimento, la circolazione del sangue e la formazione di una riserva di energia isolata dal cibo in arrivo.

I recettori ormonali situati nella membrana cellulare hanno la seguente composizione:

1. Subunità alfa (2 pezzi). Si trovano fuori dalla gabbia.
2. Subunità Beta (2 pezzi). Attraversano la membrana cellulare, quindi si spostano nel citoplasma.

Questi componenti sono formati da due catene polipeptidiche, interconnesse da legami disolfuro e caratterizzate dall'attività della tirosina chinasi.

Dopo la comunicazione del recettore con insulina, si verificano eventi quali:

1. La conformazione del recettore è soggetta a modifiche, che inizialmente interessano solo l'a-subunità. Come risultato di questa interazione, l'attività della tirosina chinasi appare nella seconda subunità (beta), una catena di reazioni viene attivata per migliorare l'azione degli enzimi.
2. I recettori nel processo di connessione tra di loro formano microaggregati o punti.
3. Si verifica l'internalizzazione del recettore, con conseguente segnale corrispondente.

Se l'insulina è contenuta nel plasma in grandi quantità, il numero di recettori viene ridotto e la sensibilità delle cellule all'ormone diminuisce. La diminuzione della regolazione del numero di recettori è dovuta alla loro perdita durante il periodo di penetrazione dell'insulina nella membrana cellulare. Come risultato di questa violazione, si verifica l'obesità o si sviluppa una malattia come il diabete mellito (il più delle volte il tipo 2).

Tipi di ormoni e sua durata

Oltre all'insulina naturale prodotta dal pancreas, alcune persone devono usare un ormone sotto forma di un farmaco. L'agente entra nelle cellule eseguendo le iniezioni sottocutanee appropriate.

La durata di tale insulina è divisa in 3 categorie:

1. Il periodo iniziale in cui l'insulina entra nel sangue del paziente. In questo momento, l'ormone ha un effetto ipoglicemico.
2. Peak. Durante questo periodo, viene raggiunto il punto massimo di riduzione del glucosio.
3. Durata. Questo intervallo dura più a lungo dei periodi precedenti. Durante questo periodo, il contenuto di zucchero nel sangue diminuisce.

A seconda della durata dell'effetto dell'insulina, l'ormone utilizzato in medicina può essere dei seguenti tipi:

1. Basale. È valido per un giorno intero, quindi una iniezione è sufficiente al giorno. L'ormone basale non ha azione di picco, non abbassa lo zucchero per un po 'di tempo, ma consente di mantenere il valore di fondo del glucosio per tutto il giorno.
2. Bolo. L'ormone è un mezzo più rapido per influenzare il valore del glucosio nel sangue. Entrando nel sangue, produce immediatamente l'effetto desiderato. Il picco dell'azione dell'ormone bolo rappresenta solo i pasti. È usato dai pazienti con diabete di tipo 1 per correggere i livelli di zucchero con una dose appropriata di iniezione.

Il dosaggio di insulina non deve essere calcolato dai pazienti con diabete stesso. Se il numero di unità dell'ormone supera in modo significativo la norma, allora può anche essere fatale. Salvare la vita sarà possibile solo nel caso di un paziente in una mente chiara. Per questo è necessario effettuare un'iniezione di glucosio anche prima dell'inizio del coma diabetico.

Iniezioni di ormoni: errori comuni

Gli endocrinologi spesso sentono lamentele da parte dei pazienti circa l'inefficacia delle iniezioni di insulina durante la pratica. La glicemia non può diminuire se la tecnica è stata disturbata durante la somministrazione dell'ormone.

I seguenti fattori possono provocarlo:

1. Uso dell'insulina scaduta quando la data di scadenza è già scaduta.
2. Violazione delle regole di base del trasporto e delle condizioni di conservazione del farmaco.
3. Miscelazione di diversi tipi di ormone in 1 bottiglia.
4. Aria che entra in una siringa preparata per l'iniezione.
5. L'applicazione di alcol al sito per iniezione, che porta alla distruzione di insulina.
6. Utilizzare una siringa o un ago danneggiati durante l'iniezione.
7. La rapida rimozione dell'ago subito dopo l'introduzione dell'ormone, che potrebbe portare alla perdita di parte del farmaco. Di conseguenza, l'insulina è stata ingerita in quantità insufficiente. Un tale errore può causare iperglicemia (un forte aumento dello zucchero). Altrimenti, quando l'insulina riceve più del necessario per neutralizzare il glucosio, si verifica l'ipoglicemia (goccia di zucchero). Entrambe le condizioni sono pericolose per i pazienti diabetici.

Preparazioni di insulina Il meccanismo d'azione dell'insulina. Effetto sui processi metabolici. Principi della somministrazione di insulina nel trattamento del diabete. Caratteristiche comparative dei preparati insulinici.

Insulina (insulina). L'insulina umana è una piccola proteina con Mr = 5.808 Sì, costituita da 51 aminoacidi. L'insulina è prodotta nelle cellule b del pancreas come preproinsulina, che contiene 110 aminoacidi. Dopo essere uscito dal reticolo endoplasmatico, il peptide segnale N-terminale di 24 ammino acidi viene scisso dalla molecola e si forma la proinsulina. Nel complesso di Golgi, mediante la proteolisi, 4 amminoacidi basici e un peptide C di 31 aminoacidi vengono rimossi dal centro della molecola di proinsulina. Di conseguenza, si formano 2 catene di insulina - una catena A di 21 amminoacidi (contiene un legame disolfuro) e una catena B di 30 amminoacidi. Tra di loro, le catene A e B sono collegate da 2 legami disolfuro. Successivamente, nei granuli secretori delle cellule b, l'insulina viene depositata sotto forma di cristalli costituiti da 2 atomi di zinco e 6 molecole di insulina. In generale, il pancreas umano contiene fino a 8 mg di insulina, che corrisponde approssimativamente a 200 PEZZI di insulina.

Il meccanismo d'azione dell'insulina. L'insulina agisce sui recettori dell'insulina transmembrana situati sulla superficie dei tessuti bersaglio (muscolo scheletrico, fegato, tessuto adiposo) e attiva questi recettori.

Il recettore dell'insulina contiene 2 subunità: l'a-subunità, che si trova all'esterno della membrana e della subunità b, che attraversa la membrana. Quando l'insulina si lega ai recettori, vengono attivati ​​e le molecole del recettore si combinano in coppie e acquisiscono l'attività della tirosina chinasi (cioè la capacità di fosforilare i residui di tirosina in molecole di un certo numero di proteine). Il recettore attivato subisce autofosforilazione e, di conseguenza, la sua attività tirosina chinasi è aumentata di dieci volte. Inoltre, il segnale dal recettore viene trasmesso in due modi:

· Risposta immediata (si sviluppa in pochi minuti). Associata alla fosforilazione dei residui di tirosina nella proteina IRS-2, che attiva la fosfatidilinositol-3-chinasi (PI-3 chinasi). Sotto l'influenza di questa molecola della chinasi fosfatidilinositolo bisfosfato (PIP₂) fosforilato a fosfatidil inositolo trifosfato (PIP₃). PIP₃ attiva una serie di protein chinasi che influiscono su:

Þ attività nutritiva del trasportatore transmembrana;

Þ attività degli enzimi intracellulari del metabolismo dei carboidrati e dei grassi;

Þ trascrizione nel nucleo cellulare di un certo numero di geni.

· Risposta lenta (si sviluppa dopo alcune ore). È causata dalla fosforilazione dei residui di tirosina nella molecola IRS-1, che stimola le protein chinasi attivate dal mitogeno (MAPK) e avvia il processo di crescita cellulare e sintesi del DNA.

Effetti fisiologici dell'insulina L'effetto principale dell'insulina è il suo effetto sul trasporto del glucosio nelle cellule. Attraverso la membrana cellulare, il glucosio penetra attraverso il trasporto leggero a causa di speciali vettori - trasportatori di glucosio GLUT. Esistono 5 tipi di questi trasportatori, che possono essere combinati in 3 famiglie:

· GLUT-1,3,5 - trasportatori di glucosio in tessuti insulino-indipendenti. L'insulina non è richiesta per il funzionamento di questi trasportatori. Hanno un'affinità estremamente elevata per il glucosio (K_m"1-2 mM) e forniscono il trasporto del glucosio ai globuli rossi, ai neuroni del cervello, all'epitelio intestinale e ai reni e alla placenta.

· GLUT-2 - trasportatore di glucosio ai tessuti che regolano l'insulina. Inoltre non richiede l'insulina per il suo lavoro e si attiva solo a concentrazioni elevate di glucosio, poiché ha un'affinità estremamente bassa (K_m"15-20 mM). Fornisce il trasporto del glucosio alle cellule del pancreas e del fegato (cioè a quei tessuti in cui l'insulina viene sintetizzata e degradata). Partecipa alla regolazione della secrezione di insulina con un aumento dei livelli di glucosio.

· GLUT-4 - trasportatore di glucosio in tessuti insulino-dipendenti. Questo trasportatore ha un'affinità intermedia per il glucosio (K_m"5 mM), ma in presenza di insulina la sua affinità per il glucosio aumenta drasticamente e fornisce la cattura del glucosio da parte delle cellule muscolari, degli adipociti e del fegato.

Sotto l'influenza di insulina si verifica spostamento glut4 molecole dal citoplasma alla membrana cellulare esso (aumenta il numero di molecole di trasportatore nella membrana), aumenta glucosio trasportatore affinità ed entra nelle cellule. Di conseguenza, la concentrazione di glucosio nel sangue diminuisce e aumenta nella cellula.

La tabella 3 presenta l'effetto dell'insulina sul metabolismo nei tessuti insulino-dipendenti (fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo).

Tabella 3. L'effetto dell'insulina sul metabolismo negli organi bersaglio.

In generale, l'insulina è caratterizzata da un effetto anabolico sul metabolismo delle proteine, dei grassi e dei carboidrati (cioè un aumento delle reazioni sintetiche) e degli effetti anti-catabolici (inibizione del glicogeno e della degradazione dei lipidi).

Effetti terapeutici dell'insulina il diabete mellito è associato al fatto che l'insulina normalizza il trasporto di glucosio nella cellula ed elimina tutte le manifestazioni di diabete (Tabella 4).

Tabella 4. Effetti terapeutici dell'insulina.

Caratteristiche dei preparati insulinici. Nella pratica medica, utilizzare 3 tipi di insulina - carne di manzo, maiale, uomo. L'insulina bovina differisce dall'insulina umana in soli 3 aminoacidi, mentre l'insulina di maiale differisce in un solo amminoacido. Pertanto, l'insulina suina è più omologa all'insulina umana e meno antigenica rispetto all'insulina bovina. Attualmente, in tutti i paesi sviluppati non è consigliabile utilizzare l'insulina bovina per il trattamento delle persone con diabete.

Le insuline xenogeniche (bovine, suine) sono ottenute per estrazione con un metodo acido-alcolico usando praticamente lo stesso principio proposto più di 80 anni fa da Banting and Best a Toronto. Tuttavia, il processo di estrazione è migliorato e la resa di insulina è di 0,1 g per 1000,0 g di tessuto pancreatico. L'estratto ottenuto inizialmente contiene l'89-90% di insulina, il resto sono impurità: proinsulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico, VIP. Queste impurità rendono l'insulina immunogenica (causano la formazione di anticorpi), riducono la sua efficacia. Il principale contributo all'immunogenicità è dato dalla proinsulina, da allora la sua molecola contiene un peptide C, specifico per specie in ciascuno degli animali.

I preparati commerciali di insulina sono ulteriormente perfezionati. Esistono 3 tipi di insulina in base al grado di purificazione:

· Insuline cristallizzate - purificate mediante ricristallizzazione e dissoluzione ripetute.

· Le insuline mono-picco sono ottenute purificando le insuline cristallizzate usando la cromatografia su gel. Allo stesso tempo, l'insulina viene rilasciata sotto forma di tre picchi: A - contiene peptidi endocrini ed esocrini; B - contiene proinsulina; C - contiene insulina.

· Insuline mono-componente - insuline multi-cromatografiche, che usano spesso cromatografia a scambio ionico e metodo di setacciamento molecolare.

In linea di principio, l'insulina umana può essere prodotta in 4 modi:

· Sintesi chimica completa;

· Estrazione del pancreas umano;

I primi 2 dei suddetti metodi non sono attualmente utilizzati a causa della sintesi completa antieconomica e della mancanza di materie prime (pancreas umano) per la produzione di massa di insulina secondo il secondo metodo.

L'insulina semisintetica è ottenuta dal suino per sostituzione enzimatica dell'aminoacido alanina nella posizione 30 della catena B rispetto alla treonina. Successivamente, l'insulina risultante viene sottoposta a purificazione cromatografica. Lo svantaggio di questo metodo è la dipendenza della produzione di insulina dalla fonte di materie prime - insulina porcina.

L'attività dei preparati insulinici esprimere metodi biologici in ED. Per 1 UI, prendere la quantità di insulina, che riduce la concentrazione di glucosio nel sangue in un coniglio a stomaco vuoto di 45 mg / dL o provoca convulsioni ipoglicemiche nei topi. 1 U di insulina utilizza circa 5,0 g di glucosio nel sangue. 1 mg di insulina standard internazionale contiene 24 U. I primi preparati contenevano 1 U in ml, i moderni preparati commerciali di insulina sono disponibili in 2 concentrazioni:

· U-40 - contiene 40 U / ml. Questa concentrazione è usata nell'introduzione di insulina usando una siringa convenzionale, così come nei bambini.

· U-100 - contiene 100 U / ml. Questa concentrazione viene utilizzata quando si somministra insulina con una penna a siringa.

Nomenclatura dei preparati insulinici. A seconda della durata dell'azione, i preparati a base di insulina sono suddivisi in diversi gruppi:

1. Insuline a breve durata d'azione (semplici insuline);

2. Insuline estese (insuline di media durata);

3. insuline a lunga durata d'azione;

4. Insuline miste (miscele pronte all'uso di insulina breve e prolungata).

Insuline a breve durata d'azione Sono una soluzione di insulina pura o insulina con una piccola quantità di zinco ionizzato. Dopo somministrazione sottocutanea, queste insuline iniziano ad agire dopo 0,5-1,0 ore, il loro effetto massimo è di 2-3 ore e la durata dell'azione ipoglicemica è di 6-8 ore. I farmaci in questo gruppo sono vere soluzioni, possono essere somministrati per via sottocutanea, intramuscolare e endovenosa. Di norma, le parole "rapido" o "normale" compaiono nei nomi delle droghe in questo gruppo.

Insuline ad azione estesa. Allungando l'azione dell'insulina si ottiene rallentando il suo assorbimento. Sono usati i seguenti preparati di insulina:

· Una sospensione di zinco-insulina amorfa - contiene insulina con un eccesso di zinco ionizzato, che promuove la formazione di cristalli di insulina piccoli e scarsamente solubili.

· Insulina isofano o insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) sospensione - contiene una miscela di quantità equimolari di insulina e la proteina protamina di base, che forma un complesso scarsamente solubile con insulina.

· Protamina sospensione di insulina di zinco - una miscela contenente insulina e un eccesso di zinco ionizzato con protamina.

Il tempo di sviluppo dell'effetto di riduzione dello zucchero dopo l'assunzione dell'insulina estesa è presentato nella tabella 7. Di norma, i nomi dei prodotti di questo gruppo includono le parole "tard", "midi", "nastro".

In precedenza, sotto forma di insulina estesa (ad esempio, insulina-C), veniva anche usato un complesso di insulina e la sostanza sintetica Surfen (aminohuride). Tuttavia, tali farmaci non hanno trovato ampia applicazione in considerazione del fatto che surfen spesso causava allergie e aveva un pH acido (le sue iniezioni erano piuttosto dolorose).

Insuline a lunga durata d'azione Rappresentano una sospensione di insulina zinco cristallina. Per lungo tempo, l'insulina bovina è stata utilizzata per ottenere questi farmaci, dal momento che la sua catena A contiene più aminoacidi idrofobici rispetto all'insulina di maiali o umani (alanina e valina) ed è leggermente peggiore solubile. Nel 1986, Novo Nordisk ha creato un'insulina estesa a base di insulina umana. Va ricordato che la creazione di un farmaco a lunga durata d'azione basato sull'insulina suina non è attualmente possibile e qualsiasi tentativo di dichiarare un farmaco a base di insulina suina come farmaco a lunga durata d'azione dovrebbe essere considerato come una falsificazione. Di regola, nei nomi delle droghe a lunga durata c'è un frammento "ultra".

Insuline combinate Per la comodità dei pazienti che usano insulina breve ed estesa, producono miscele già pronte di insulina a breve durata d'azione con insulina NPH in varie combinazioni di 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 e 50/50. Le più diffuse sono le miscele di 20/80 (utilizzate da persone con NIDDM nella fase di fabbisogno insulinico) e 30/70 (usate dai pazienti con IDDM nella modalità di iniezioni doppie).

Indicazioni per la terapia insulinica. Le principali indicazioni sono associate alla nomina di insulina per il trattamento del diabete:

· Diabete mellito insulino-dipendente (diabete di tipo I).

· Trattamento dei comessi iperglicemici nel diabete (chetoacidotico, iperosmolare, iperattacco) - per questa indicazione, utilizzare solo farmaci a breve durata d'azione che siano somministrati per via endovenosa o intramuscolare.

· Trattamento del diabete mellito non insulino dipendente nella fase di fabbisogno insulinico (pazienti a lungo termine con incapacità di controllare i livelli di glucosio nel sangue con la dieta e i farmaci orali).

· Trattamento del diabete mellito non insulino dipendente in donne in gravidanza.

· Trattamento del diabete mellito non insulino dipendente durante le malattie infettive, quando si eseguono interventi chirurgici.

Talvolta l'insulina viene usata per trattare condizioni non correlate al diabete mellito: 1) in miscele polarizzanti potassio (una miscela di 200 ml di soluzione di glucosio al 5-10%, 40 ml di soluzione di cloruro di calcio al 4% e 4-6 UI di insulina) nel trattamento delle aritmie e dell'ipopotassiemia ; 2) nella terapia insulin-comatosa in pazienti con schizofrenia con sintomi negativi pronunciati.

Principi di dosaggio e uso di insulina:

1. La selezione delle dosi di insulina viene eseguita in ospedale, sotto il controllo del livello glicemico e sotto la supervisione di un medico qualificato.

2. Le fiale di insulina devono essere conservate in frigorifero, per evitare il congelamento della soluzione. Prima dell'uso, l'insulina deve essere riscaldata a temperatura corporea. A temperatura ambiente, una bottiglia di insulina può essere conservata solo in una penna a siringa.

3. I preparati a base di insulina devono essere somministrati per via sottocutanea, cambiando periodicamente il sito di iniezione. Il paziente deve sapere che più lentamente l'insulina viene assorbita dal tessuto sottocutaneo della coscia, nel tessuto della spalla il suo tasso di assorbimento è 2 volte superiore e dalla fibra dell'addome - 4 volte. La somministrazione endovenosa è possibile solo per l'insulina a breve durata d'azione, perché sono vere soluzioni.

4. In una siringa, l'insulina ad azione rapida può essere miscelata solo con l'insulina NPH, perché Queste insuline non contengono un eccesso di protamina o zinco. In tutte le altre insuline estese c'è lo zinco o la protamina liberi, che legano l'insulina ad azione rapida e rallentano in modo imprevedibile il suo effetto. Quando si inietta l'insulina in una siringa, deve prima raccogliere l'insulina ad azione rapida e solo successivamente estrarre insulina ad azione prolungata nella siringa.

5. L'iniezione di insulina viene eseguita 30 minuti prima di un pasto per sincronizzare l'effetto dell'insulina con il periodo della glicemia postprandiale.

6. La scelta primaria della dose di insulina si basa sul peso corporeo ideale e sulla durata della malattia.

Peso corporeo ideale, kg = (altezza, cm - 100) - 10% - per gli uomini;

Peso corporeo ideale, kg = (altezza, cm - 100) - 15% - per le donne;

Tabella 8. La scelta della dose di insulina, a seconda della durata della malattia.

Se il paziente riceve più di 0,9 U / kg di insulina al giorno, questo indica un sovradosaggio di esso ed è necessario ridurre la dose di insulina.

7. L'introduzione di insulina viene effettuata in modo tale da imitare il ritmo naturale della secrezione di insulina e il profilo glicemico in una persona sana. Utilizzare 2 regimi di trattamento principali:

· Amministrazione intensificata o base-bolo. Il paziente imita il livello basale di secrezione di insulina mediante 1-2 iniezioni di insulina prolungata (⅓ dose giornaliera) e picco di secrezione di insulina iniettando una breve insulina prima di ogni pasto (⅔ dose giornaliera). La distribuzione della dose di insulina breve tra colazione, pranzo e cena viene effettuata in base alla quantità di cibo consumato dal calcolo:

1,5-2,0 U di insulina per 1 unità di pane (1 XE = 50 kcal) prima di colazione;

0,8-1,2 U di insulina per 1 XE prima di pranzo;

1,0-1,5 U di insulina per 1 XE prima di cena.

· Modalità di iniezioni doppie di una miscela di insulina a breve e lunga durata d'azione. In questa modalità, prima di colazione, viene somministrato ⅔ della dose giornaliera di insulina e, prima di cena, il restante ⅓. In ciascuna dose, ⅔ è insulina prolungata e ⅓ insulina a breve durata d'azione. Questo schema richiede una stretta aderenza ai tempi dei pasti (specialmente il pranzo e i ricevimenti intermedi - 2a colazione e merenda pomeridiana), che è dovuta ad un'alta insulinemia durante il giorno a causa dell'elevata dose di insulina prolungata.

8. L'aggiustamento della dose di insulina viene effettuato sulla base delle misurazioni della glicemia a digiuno (prima del pasto successivo) e 2 ore dopo i pasti. Va ricordato che la variazione della dose di insulina per 1 dose non deve superare il 10%.

· La glicemia mattutina consente di valutare l'adeguatezza della dose serale di insulina;

· Glicemia 2 ore dopo la colazione - dose mattutina di insulina corta.

· Glicemia prima di pranzo - dose mattutina di insulina prolungata.

· Glicemia prima di coricarsi - una dose di pranzo di insulina corta.

9. Quando si trasferisce un paziente dall'insulina xenogenica all'insulina umana, la dose deve essere ridotta del 10%.

NE (Complicanze della terapia insulinica):

1. Reazioni allergiche all'insulina. Associata con la presenza nei preparati di impurità di insulina con proprietà antigeniche. L'insulina umana raramente causa questa complicazione. Le reazioni allergiche si manifestano come prurito, bruciore, eruzione cutanea nei siti di iniezione. Nei casi più gravi, possono verificarsi lo sviluppo di angioedema, linfoadenopatia (linfonodi ingrossati) e shock anafilattico.

2. Lipodistrofie: lipogenesi e lipolisi alterate nel tessuto sottocutaneo nell'area delle iniezioni di insulina. Manifestata da una completa scomparsa della fibra (lipoatrofia) sotto forma di depressioni sulla pelle o dalla sua crescita sotto forma di nodi (lipoipertrofia). Per la loro prevenzione, si raccomanda di cambiare periodicamente i siti di iniezione, non usare aghi smussati e insulina fredda.

3. Edema di insulina - si verifica all'inizio del trattamento, associato alla cessazione della poliuria e ad un aumento del volume del fluido intracellulare (poiché l'afflusso di glucosio nella cellula e, di conseguenza, la pressione osmotica intracellulare, che fornisce il flusso d'acqua nella cellula), aumenta. Di solito passa in modo indipendente.

4. Il fenomeno dell '"alba". Iperglicemia nelle prime ore del mattino (tra le 5 e le 8 del mattino). È causata da ritmi circadiani di secrezione di ormoni contro-insulari - cortisolo e STH, che causano un aumento del livello di glucosio, nonché una durata insufficiente dell'effetto dell'insulina prolungata, che il paziente entra prima di cena. Per ridurre questo effetto, è necessario posticipare l'iniezione serale di insulina prolungata in un secondo momento.

5. stati ipoglicemici e coma ipoglicemico. Sono associati a un eccesso di dose di insulina iniettata o a una violazione del regime di terapia insulinica (somministrazione di insulina senza successiva assunzione di cibo, intenso sforzo fisico). È caratterizzato dall'apparizione di sentimenti di fame, sudorazione, vertigini, doppia visione, intorpidimento delle labbra e della lingua. Le pupille del paziente sono nettamente dilatate. Nei casi più gravi, crampi muscolari si verificano con lo sviluppo successivo di coma. aiutare è l'ingestione di 50,0-100,0 g di zucchero, sciolto in acqua tiepida o tè, è possibile utilizzare dolci, miele, marmellata. Se il paziente ha perso conoscenza, è necessario iniettare 20-40 ml di soluzione di glucosio al 40% per via endovenosa o strofinare il miele nelle gengive (contiene fruttosio, che è ben assorbito attraverso la mucosa orale). È consigliabile introdurre uno degli ormoni contrainsulari - 0,5 ml di una soluzione allo 0,1% di adrenalina per via sottocutanea o 1-2 ml di glucagone per via intramuscolare.

6. Insulino resistenza (diminuzione della sensibilità del tessuto all'azione dell'insulina e necessità di aumentare la sua dose giornaliera a 100-200 U). La principale causa di insulino-resistenza è la produzione di anticorpi contro l'insulina e i suoi recettori. Molto spesso, la produzione di anticorpi è causata da insuline xenogeniche, quindi questi pazienti devono essere trasferiti alle insuline umane. Tuttavia, anche l'insulina umana può causare la formazione di anticorpi. Ciò è dovuto al fatto che viene distrutto dal tessuto sottocutaneo di insulina con la formazione di peptidi antigenici.

7. Sindrome di Sommodji (sovradosaggio di insulina cronica). L'uso di alte dosi di insulina causa all'inizio l'ipoglicemia, ma successivamente si sviluppa riflessa l'iperglicemia (un rilascio compensatorio di ormoni contrainsulari - cortisolo, adrenalina, glucagone). Allo stesso tempo, vengono stimolate la lipolisi e la chetogenesi e si sviluppa la chetoacidosi. La sindrome si manifesta con forti fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue durante il giorno, episodi di ipoglicemia, chetoacidosi e chetonuria senza glicosuria, aumento dell'appetito e aumento di peso nonostante il grave decorso del diabete. Per eliminare questa sindrome, è necessario ridurre la dose di insulina.

FV: flaconi e cartucce da 5 e 10 ml con un'attività di 40 U / ml e 100 U / ml.

Nuovi preparati di insulina.

Preparazioni di insulina ad azione ultracorta.

Lizproinsulin (Lysproinsuline, Humalog). L'insulina tradizionale si forma nella soluzione e nei complessi esamistici del tessuto sottocutaneo, che rallentano un po 'il suo assorbimento nel sangue. Nella lisproinsulina, la sequenza di aminoacidi viene cambiata nelle posizioni 28 e 29 della catena B con β-pro-lys-yl-pro-. Questo cambiamento non influenza il centro attivo dell'insulina, che interagisce con il recettore, ma riduce la sua capacità di formare esameri e dimeri 300 volte.

L'effetto dell'insulina lispro inizia già tra 12-15 minuti e l'effetto massimo dura 1-2 ore, con una durata totale di 3-4 ore Questa cinetica dell'effetto porta a un controllo più fisiologico della glicemia postprandiale e meno spesso causa stati ipoglicemici tra i pasti.

Lizproinsulin deve essere inserito immediatamente prima di un pasto o immediatamente dopo. Questo è particolarmente conveniente nei bambini, perché L'introduzione di insulina normale richiede che una persona mangi un numero di calorie strettamente misurato, ma l'appetito del bambino dipende dal suo umore, i suoi capricci e i genitori non possono sempre convincerlo a mangiare la giusta quantità di cibo. Lizproinsulin può essere inserito dopo un pasto, calcolando il numero di calorie che il bambino ha ricevuto.

FV: flaconcini da 10 ml (40 e 100 U / ml), cartucce da 1,5 e 3 ml (100 U / ml).

Aspartsinsulin (insulina aspart, NovoRapide). È anche un'insulina ultracorta modificata. Ottenuto sostituendo il residuo di prolina con acido aspartico nella posizione 28 della catena B. Viene somministrato immediatamente prima di un pasto, mentre è possibile ottenere una riduzione più pronunciata della glicemia postprandiale rispetto all'introduzione dell'insulina regolare.

FV: cartucce da 1,5 e 3 ml (100 U / ml)

Preparazioni di insulina, private dell'azione di punta.

Glargininsulina (glargineinsulina). Insulina con tre sostituzioni nella catena polipeptidica: glicina nella posizione 21 della catena A e residui di arginina addizionali nella posizione 31 e 32 della catena B. Tale sostituzione porta a un cambiamento nel punto isoelettrico e alla solubilità dell'insulina. Rispetto alle insuline NPH, la curva di concentrazione del glargine è più piatta e il picco di azione è scarsamente pronunciato.

Questa insulina è raccomandata per l'uso nel modellare la secrezione di insulina basale in individui con un regime di terapia insulinica intensificato.

Preparati a base di insulina per uso enterale.

Preparati di insulina attualmente sviluppati per somministrazione orale. Per proteggersi contro la distruzione da parte degli enzimi proteolitici, l'insulina in tali preparati viene posta in un aerosol speciale (Oralina, Generex), che viene spruzzato sulla mucosa orale o in un gel (Ransuline), che viene assunto per via orale. L'ultimo dei farmaci sviluppati nell'accademia russa delle scienze mediche.

Lo svantaggio principale di questi farmaci nella fase attuale è l'impossibilità di un dosaggio sufficientemente accurato, dal momento che il loro tasso di assorbimento è variabile. Tuttavia, è possibile che questi farmaci troveranno il loro uso nelle persone con diabete insulino-indipendente nella fase di domanda di insulina come alternativa alla somministrazione sottocutanea di insulina.

Negli ultimi anni, ci sono state segnalazioni che la preoccupazione Merck Co. esamina la sostanza contenuta nel fungo, parassita sulle foglie di alcune delle specie di piante africane. Come mostrano i dati preliminari, questo composto può essere considerato come un recettore insulinomimetico che attiva l'insulina degli organi bersaglio.

L'insulina è l'ormone più giovane.

struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule beta del pancreas sotto forma di preproinsulina, all'estremità N della quale è la sequenza terminale del segnale 23-amminoacido, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Quando i granuli vengono spostati nella membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

• La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
• La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il suo periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

L'induzione della sintesi dell'insulina avviene dal momento della penetrazione del glucosio nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Attivazione della secrezione di insulina

1. Dopo che il glucosio penetra nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato dall'aerobico, mentre il tasso di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasduzione del segnale calcio-fosfolipide per formare DAG e inositolo-trifosfato (SE₃)

7. L'aspetto di IF₃ nel citosol apre canali di Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento di granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel flusso sanguigno.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli aminoacidi, la lisina e l'arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

È secrezione logico positivo della sensibilità all'insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretins (enteroglyukagona e polipeptide inibitorio gastrico), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o in patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α₂-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione di β₂-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche controllata da n.vagus, che a sua volta è controllato dall'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

Gli organi bersaglio dell'insulina comprendono tutti i tessuti che hanno recettori per questo. I recettori dell'insulina si trovano in quasi tutte le cellule eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina, perché semplicemente non penetra la barriera emato-encefalica.

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)₂. Entrambe le subunità sono codificate da un gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati sul dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una specifica proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Anche i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine ​​Grb-1 e Shc, che differiscono dalla sequenza di amminoacidi IRS.

Due meccanismi per la realizzazione degli effetti dell'insulina

Ulteriori eventi sono divisi in due aree:

1. I processi associati all'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche del metabolismo di proteine, carboidrati e lipidi (effetti rapidi e molto rapidi dell'insulina). Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento del glucosio.

2. Reazioni associate all'attività degli enzimi della chinasi MAP - in generale, controllano l'attività della cromatina (effetti lenti e molto lenti dell'insulina).

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un certo numero di proteine ​​ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 normativo (il nome deriva dalla proteina MM 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosfolasi della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP₂) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP₃). Considerato un pip₃ può agire come un'ancora di membrana per altri elementi sotto l'azione dell'insulina.

Effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (3-fosfoinositide protein protein-chinasi-1) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK, protein chinasi dipendente dal DNA inglese, DNA-PK), fosforila il doppio della proteina chinasi B AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP₃.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine ​​bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo di fosfoinositolo 3-chinasi dell'azione dell'insulina

• in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
• inoltre, ad esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, la proteina chinasi A viene attivata, che stimola la glicogeno TAG-lipasi e fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.

Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi

• Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire sul glicogeno sintetasi, di fosforilare e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione del pathway della chinasi MAP

All'inizio di questa via, entra in gioco un altro substrato del recettore dell'insulina: la proteina Shc (Src (dominio omologia 2 contenente la proteina trasformata 1)), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Successivamente, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Vicino alla proteina Ras ci sono proteine ​​"ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine ​​GAP (fattore di attivazione di GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, che causa la sua attivazione (il complesso Ras-GTP) e la trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si attacca alla membrana plasmatica, fosforila ulteriormente chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, attivati ​​Raf-1 fosforila (attiva) MAPK-K, una proteina chinasi di MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che a sua volta fosforila l'enzima MAPK (MAP chinasi, oppure ERK, chinasi segnale-regolata extracellulare inglese).

1. Dopo aver attivato la MAP-chinasi, direttamente o attraverso ulteriori chinasi, fosforila le proteine ​​del citoplasma, cambiando la loro attività, ad esempio:

• l'attivazione della fosfolipasi A2 porta alla rimozione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che viene poi convertito in eicosanoidi,
• l'attivazione della ribosomiale chinasi innesca la traduzione proteica,
• l'attivazione della fosfatasi proteica porta alla defosforilazione di molti enzimi.

2. Un effetto su larga scala è il trasferimento del segnale di insulina al nucleo. MAP chinasi indipendentemente fosforila e quindi attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione, differenziazione e altre risposte cellulari.

Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine ​​associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE-DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua attuazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che provoca il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine ​​regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

• glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
• glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
• piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
• HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
• acetil-SCA-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
• glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
• fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine ​​responsabili del metabolismo, della crescita e della divisione delle cellule, ad esempio:

1. Induzione della sintesi enzimatica

• glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
• ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi degli acidi grassi),
• glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi dell'mRNA, ad esempio, per la carbossibutasi PEP (gluconeogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ore-giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Miglioramento nel fegato della sintesi della somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente. Per diagnosticare queste patologie nella clinica utilizzare attivamente test di stress e determinazione della concentrazione di insulina e C-peptide.