Tipi di pillole antidiabetiche

• Analisi

Esistono sei tipi di farmaci ipoglicemizzanti compressi, così come le loro combinazioni già pronte, che sono usate solo nel diabete di tipo 2:

Biguanidi (metformina)

Le biguanidi comprendono un farmaco chiamato metformina. È stato usato come farmaco ipoglicemico dal 1994. È uno dei due farmaci anti-abbassamento più comunemente prescritti (il secondo è solfonammidi, vedi sotto). Riduce il flusso di glucosio dal fegato nel sangue e aumenta anche la sensibilità all'insulina dei tessuti insulino-dipendenti. Le compresse contengono 500, 850 o 1000 mg del farmaco. Dose iniziale - 1 tavolo. (500, 850 o 1000 mg). Dopo 10-15 giorni, la dose del farmaco aumenta di 1 tavolo. se necessario. La dose di mantenimento è in genere 1,7 g / die, prescritti 1-2 volte al giorno e il massimo 2,55-3,0 g / die. Di solito è preso 2 volte al giorno, ma ci sono farmaci prolungati che vengono presi una volta al giorno. Dovrebbe essere assunto durante o dopo un pasto. Entra nella rete di farmacie con vari nomi che i produttori gli danno:

Bagomet (Argentina) - a lunga durata d'azione, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Russia, JSC Akrikhin) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Francia) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francia) - azione prolungata, 500 mg / tab.

Siofor (Germania) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Formetina (Formetina) (Russia, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 e 1000 mg / tab.

Oltre al fatto che la metformina riduce il livello di glucosio nel sangue, ha anche le seguenti qualità positive:

Basso rischio di ipoglicemia

Riduce il livello di grassi nel sangue cattivi che predispongono all'aterosclerosi

Promuove la perdita di peso

Può essere combinato con insulina e altri farmaci che riducono lo zucchero, se non è abbastanza efficace da solo.

La metformina ha anche effetti indesiderati (collaterali) che dovrebbero essere discussi con il medico se ha prescritto metformina per voi:

All'inizio dell'appuntamento, può causare diarrea, gonfiore, perdita di appetito e nausea. Questi fenomeni scompaiono gradualmente, ma quando compaiono, si consiglia di ridurre la dose prescritta per un periodo di tempo fino a quando questi effetti collaterali non scompaiono o diminuiscono.

Non può essere assunto con insufficienza renale, insufficienza cardiaca o insufficienza polmonare, malattia del fegato. Il farmaco deve essere sospeso in caso di un forte deterioramento del metabolismo, che richiede il ricovero. Inoltre, non dovrebbe essere preso prima dello studio a raggi X imminente con contrasto contenente iodio.

Casi dello sviluppo di coma (acido lattico), quando è stato nominato senza tener conto delle controindicazioni

Se si abusa di alcol, si assumono determinati farmaci per il cuore, o si ha più di 80 anni, allora la metformina probabilmente non fa per voi.

Con la somministrazione a lungo termine di metformina, può verificarsi una carenza di vitamina B2, la cui manifestazione deve essere monitorata.

glinidi

Due preparati sono indicati come glinidi: repaglinide (Novonorm) e nateglinide (Starlix). Questi farmaci stimolano la produzione di insulina da parte del pancreas. Sono particolarmente raccomandati per coloro che hanno elevati livelli di glucosio nel sangue dopo i pasti e vengono assunti 3 volte al giorno prima di ciascuno dei pasti principali. Non hanno senso combinarsi con i solfonammidi, poiché agiscono in modo simile. Nella farmacia, sono presentati sotto i nomi:

Starlix (Starlix) (Svizzera / Italia, Novartis Pharma) - nateglinide 60 o 120 mg / tab. Di norma, il farmaco viene assunto immediatamente prima dei pasti. L'intervallo di tempo tra l'assunzione del farmaco e il consumo non deve superare i 30 minuti. Quando viene utilizzato come unico farmaco ipoglicemizzante, la dose raccomandata è di 120 mg 3 volte al giorno. (prima di colazione, pranzo e cena). Se questo regime posologico non riesce a raggiungere l'effetto desiderato, la singola dose può essere aumentata a 180 mg. La correzione del regime posologico viene effettuata sulla base di un normale, 1 volta su 3 mesi, HbA1c e indicatori della glicemia determinati 1-2 ore dopo un pasto. Può essere usato in combinazione con metformina. Nel caso dell'aggiunta di Starlix a metformina, viene assunto alla dose di 120 mg 3 volte / die. prima dei pasti principali Se durante il trattamento con metformina il valore di HbA1c si avvicina al target, la dose di Starlix può essere ridotta a 60 mg 3 volte / die.

Novonorm (Novonorm) (Danimarca, Novo-Nordisk Company) - Repaglinide 0,5, 1,0 o 2 mg / tab. La dose iniziale è di 0,5 mg se il trattamento con farmaci ipoglicemici preformati non è stato precedentemente prescritto o quando il livello di HbA 1 c 3,5 è 1 / 2-1 compresse 1 volta / giorno. Con efficacia insufficiente, la dose del farmaco viene gradualmente aumentata. La dose giornaliera media è di 3 compresse (10,5 mg). La dose giornaliera massima è di 4 compresse (14 mg).

Il farmaco deve essere assunto prima dei pasti, senza masticare e lavare con una piccola quantità di liquido. La dose giornaliera del farmaco, fino a 2 compresse, di solito deve essere assunta 1 volta / giorno. - al mattino, prima di colazione. Le dosi più elevate sono suddivise in assunzione al mattino e alla sera, cioè, 2 volte al giorno. Quando salti un singolo consumo di droga, la prossima pillola dovrebbe essere presa al solito orario e non dovresti assumere una dose più alta.

Maninil 5 (Maninil 5) (Germania, società Berlin Hemi,) - glibenclamide (non micronizzato!) 5 mg / tab. La dose iniziale del farmaco Maninil 5 è 2,5 mg 1 volta / giorno. L'effetto di riduzione dello zucchero del farmaco Maninil 5 si sviluppa dopo 2 ore e dura 12 ore, con efficacia insufficiente sotto la supervisione di un medico, la dose del farmaco viene gradualmente aumentata di 2,5 mg / giorno. con un intervallo di 3-5 giorni per raggiungere la dose giornaliera necessaria per stabilizzare il metabolismo dei carboidrati. Aumentare la dose di oltre 15 mg / giorno. praticamente non accompagnato da un aumento dell'effetto ipoglicemizzante. La frequenza di assunzione del farmaco Maninil 5 - 1-3 volte al giorno Il farmaco deve essere assunto 20-30 minuti prima di un pasto. Quando si passa da altri agenti ipoglicemici con un meccanismo d'azione simile, Maninil 5 è prescritto secondo lo schema sopra riportato e la preparazione precedente è annullata. Quando si passa da metformina, la dose giornaliera iniziale è di 2,5 mg, se necessario, la dose giornaliera viene aumentata ogni 5-6 giorni di 2,5 mg per ottenere un compenso. In assenza di compensazione per 4-6 settimane è necessario per risolvere il problema di tenere la terapia di combinazione con ipoglicemizzanti orali con una classe o insulina diverse (v. Il trattamento di diabete di tipo 2 algoritmi di seguito). Con una diminuzione insufficiente della glicemia a stomaco vuoto, la dose può essere suddivisa in 2 dosi - al mattino e alla sera con un intervallo di 12 ore (di solito 2 compresse al mattino e 1 compressa alla sera).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francia, società Servier) - un farmaco di rilascio modificato gliclazide (MV) 60 mg / tab. La società "Servier" passò alla produzione del farmaco alla dose di 60 mg / tab. invece della dose precedentemente rilasciata di 30 mg / tab., e ha iniziato il suo rilascio in Russia (regione di Mosca). È preferibile assumere il farmaco a colazione - ingoiare tutto, non masticato o tritato. Il farmaco viene assunto 1 volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata per gli adulti (incluso per gli anziani ≥ 65 anni) - 30 mg 1 volta al giorno (1/2 compressa da 60 mg). Nel caso di un adeguato controllo del diabete, il farmaco in questa dose può essere utilizzato per la terapia di mantenimento. Con un controllo glicemico inadeguato, la dose giornaliera del farmaco può essere costantemente aumentata a 60, 90 o 120 mg. Se salti una o più dosi del farmaco, non dovresti assumere una dose più alta nella dose successiva, la dose dimenticata dovrebbe essere assunta il giorno successivo.

L'aumento della dose è possibile non prima che dopo 1 mese di terapia farmacologica nella dose precedentemente prescritta. L'eccezione è quando il livello di glucosio nel sangue non è diminuito dopo 2 settimane di terapia. In tali casi, la dose del farmaco può essere aumentata 2 settimane dopo l'inizio del trattamento. La dose quotidiana massima raccomandata della medicina è di 120 mg in 1 ricevimento. 1 compressa con un rilascio modificato di 60 mg equivale a 2 compresse con un rilascio modificato di 30 mg. La presenza di tacche su compresse da 60 mg consente di dividere la compressa e assumere una dose giornaliera di 30 mg (1/2 compresse 60 mg) e, se necessario, 90 mg (1 compressa 60 mg e 1/2 compressa 60 mg). Non è richiesto un aggiustamento della dose del farmaco in caso di insufficienza renale di gravità da lieve a moderata.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russia, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Le regole per l'assunzione e il dosaggio del farmaco sono le stesse di Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Dopo l'assunzione del farmaco, l'effetto ipoglicemico si sviluppa dopo 1-1,5 ore, il massimo dell'azione - dopo 2-3 ore, la durata dell'azione - 12 ore Il farmaco viene somministrato per via orale ad una dose iniziale di 15 mg (1/2 compressa) durante la colazione, all'inizio del ricevimento. cibo.

Amaril (A maryl) (Francia, ditta "Sanofi") - glimepiride 1, 2, 3 o 4 mg / tab. Le compresse devono essere assunte intere, non liquide, spremute con una quantità sufficiente di liquido (circa 1/2 tazza). La dose iniziale del farmaco è 1 mg 1 volta / giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente (ad intervalli di 1-2 settimane) nel seguente ordine: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg al giorno. La dose efficace del farmaco non supera, più spesso, 4 mg / die. Dose superiore a 6 mg / giorno. usato raramente La dose giornaliera è prescritta in 1 ricevimento, di regola, immediatamente prima di una colazione completa o, se non è stata assunta la dose mattutina, immediatamente prima del primo pasto principale. Non esiste una relazione esatta tra le dosi di Amaril e altri farmaci ipoglicemizzanti orali. Quando si trasferisce da tali preparazioni all'Amaril, la dose giornaliera iniziale raccomandata di quest'ultimo è di 1 mg, anche se trasferiscono ad Amaril dalla dose massima di un altro agente ipoglicemico orale. Con diabete mellito non sufficientemente controllato, quando si assumono glimepiride o metformina in dosi massime giornaliere, il trattamento può essere iniziato con una combinazione di questi due farmaci. Con questo trattamento o glimepiride o filo metformina precedenza continua nelle stesse dosi, ed un metformina o glimepiride supplementare iniziare con una dose bassa, che viene poi titolata a seconda del livello desiderato di controllo metabolico, fino ad una dose massima giornaliera.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, la società "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiride 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Glimepiride (G limepirid e) (Russia, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiride 2, 3 e 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Diamerid (Russia, JSC Akrikhin) - glimepiride 1, 2, 3 o 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Compresse combinate

Al fine di ridurre il numero di pillole prese e sono state inventate combinazioni di due farmaci che riducono lo zucchero in una pillola. Esistono combinazioni preferite di farmaci ipoglicemizzanti. In particolare, oggi si raccomanda che la metformina sia prescritta come farmaco iniziale per abbassare il glucosio. Di conseguenza, è esattamente la metformina che risulta essere, di norma, una preparazione obbligatoria del trattamento combinato. Da questo è chiaro che i farmaci combinati moderni sono metformina + qualche altro farmaco ipoglicemico. Quindi, in farmacia puoi comprare metformina in combinazione con questi farmaci:

Bagomet plus (Argentina, ditta "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformina 500 mg. Di solito la dose iniziale è di 1 compressa di Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5,0 mg 1 volta / giorno. Se necessario, ogni 1-2 settimane dopo l'inizio del trattamento, la dose del farmaco viene corretta a seconda del livello di glucosio nel sangue. Quando si sostituisce la precedente terapia di associazione con metformina e glibenclamide, 1-2 compresse di Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5 mg (a seconda della dose precedente) sono prescritte 2 volte al giorno - al mattino e alla sera. La dose massima giornaliera è di 4 compresse del farmaco (500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5 mg, che è 2 g di metformina / 20 mg di glibenclamide). Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Glibomet (G libomet) (Germania, ditta "Berlin-Chemie") - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformina 400 mg. Dose iniziale 1-3 compresse / die. con l'ulteriore graduale selezione della dose efficace per ottenere una compensazione stabile della malattia. Il regime ottimale è 2 volte al giorno. (mattina e sera) mentre si mangia. La dose massima di 5 tab. / Giorno.

Glucovance (Francia, MERCK SANTE) - glibenclamide 2.5 + metformina 500 mg. La dose iniziale è di 1 compressa / giorno (2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg). Si raccomanda di aumentare la dose di non più di 5 mg di glibenclamide / 500 mg di metformina al giorno ogni 2 o più settimane fino a raggiungere la glicemia target. La dose massima giornaliera è di 4 compresse di Glucovans 5 mg / 500 mg o 6 compresse di Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Regime di dosaggio per dosaggi di 2,5 mg / 500 mg e 5 mg / 500 mg:

- 1 volta / giorno, al mattino durante la colazione - con l'appuntamento di 1 compressa al giorno;

- 2 volte al giorno, mattina e sera - con l'appuntamento di 2 o 4 compresse al giorno.

Regime di dosaggio per il dosaggio di 2,5 mg / 500 mg:

- 3 volte al giorno, al mattino, al pomeriggio e alla sera - con l'appuntamento di 3, 5 o 6 compresse al giorno.

Regime di dosaggio per il dosaggio di 5 mg / 500 mg:

- 3 volte al giorno., Al mattino, al pomeriggio e alla sera - con l'appuntamento di 3 compresse al giorno.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti. Ogni assunzione di droga deve essere accompagnata da un pasto con un contenuto di carboidrati sufficientemente alto per prevenire l'insorgenza di ipoglicemia. Sostituzione della precedente terapia di associazione con metformina e glibenclamide: la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glibenclamide (o la dose equivalente di un altro farmaco sulfonilurea) e la metformina, che sono stati prelevati in precedenza. Nella vecchiaia, la dose è determinata dallo stato della funzione renale, che viene regolarmente valutata durante il trattamento. La dose iniziale per loro non deve superare 1 compressa del farmaco Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Russia, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenclamide 2,5 mg + metformina 400 mg. In genere, la dose iniziale è di 1 compressa Gluconorm 2,5 mg / 400 mg al giorno. Ogni 1-2 settimane dopo l'inizio del trattamento, la dose del farmaco viene corretta a seconda del livello di glucosio nel sangue. Quando si sostituisce la precedente terapia di associazione con metformina e glibeklamida, vengono prescritte da 1 a 2 compresse di gluconorm, a seconda della dose precedente di ciascun componente. La dose massima giornaliera è di 5 compresse Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russia, JSC Akrikhin) - gliclazide 40 mg + metformina 500 mg. Il farmaco viene assunto per via orale durante o immediatamente dopo un pasto, di solito 2 volte al giorno (mattina e sera). La dose iniziale è di solito 1-3 compresse / die. con la graduale selezione della dose per ottenere una compensazione stabile della malattia. La dose quotidiana massima - 5 targhe

Amaryl M (Amaryl M) (Corea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformina 500 mg + 2 mg glimepiride (forma Metformina 250 mg registrata in Russia + 1 mg di glimepiride, ma non ancora fornita). Si raccomanda di iniziare con la dose efficace più bassa e, a seconda del livello di glucosio nel sangue, aumentare la dose. Allo stesso tempo, deve essere eseguito un adeguato monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Il farmaco deve essere somministrato 1 o 2 volte al giorno, prima o durante il pasto. In caso di transizione dal trattamento combinato con compresse separate di glimepiride e metformina, la dose di Amaryl M non deve superare le dosi di glimepiride e metformina che il paziente ha ricevuto in quel momento.

Galvus Met (Novartis, Svizzera) - 50/500 mg, 50/850 mg e 50/1000 mg compresse contenenti vildagliptin 50 mg + metformina 500, 850 o 1000 mg. Quando si utilizza Galvus Met, non superare la dose giornaliera massima raccomandata di vildagliptin (100 mg). Per ridurre la gravità degli effetti collaterali dell'apparato digerente, caratteristica della metformina, Galvus Met assume durante i pasti.

La dose iniziale di Galvus Met con trattamento con vildagliptin da sola è inefficace: il trattamento con Galvus Met può essere iniziato con una compressa alla dose di 50 mg / 500 mg 2 volte al giorno e, dopo aver valutato l'effetto terapeutico, la dose può essere gradualmente aumentata.

Dose iniziale di Galvus Incontrata con fallimento del trattamento con metformina da sola: a seconda della dose di metformina già assunta, il trattamento con Galvus Met può essere iniziato con una dose di 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg o 50 mg / 1000 mg 2 volte / die

La dose iniziale di Galvus Met in terapia di associazione precedentemente somministrata con vildagliptin e metformina in compresse separate: a seconda delle dosi già adottate con vildagliptin o metformina, il trattamento con Galvus Met deve iniziare con una pillola il più vicino possibile al trattamento esistente 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg o 50 mg / 1000 mg e titolato per effetto.

Galvus Met non deve essere usato per insufficienza renale o per insufficienza renale. Quando si utilizza il farmaco in pazienti di età superiore ai 65 anni, è necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale.

Janumet (MSUM, USA) - compresse da 50/500 mg, 50/850 mg e 50/1000 mg di sitagliptin + metformina compresse. Si raccomanda di nominare 2 volte al giorno durante i pasti, iniziando con la dose minima e aumentando gradualmente (la titolazione) in modo efficace, al fine di ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali della metformina.

Se necessario, è possibile un aumento graduale della dose a 120 mg / die. Un ulteriore aumento della dose di solito non aumenta l'effetto. Se la dose giornaliera di Glurenorm non supera i 60 mg (2 compresse), può essere somministrata a 1 reception durante la colazione. Con la nomina del farmaco in una dose più alta, l'effetto migliore si ottiene con la nomina del farmaco 2-3 volte al giorno. In questo caso, la dose più alta dovrebbe essere assunta a colazione. Sebbene Glurenorm sia leggermente escreto nelle urine (5%) ed è generalmente ben tollerato in caso di malattia renale, il trattamento di un paziente con grave insufficienza renale deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Cosa sono gli inibitori DPP-4?

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) o le glicine appartengono a una delle nuove classi di farmaci ipoglicemizzanti per il diabete mellito di tipo 2. La storia della loro creazione ha origine dalla scoperta di sostanze che sono normalmente prodotte nell'intestino di una persona sana e regolano il metabolismo del glucosio, anche attraverso la produzione di insulina e riducendo il rilascio di ormoni che aumentano il glucosio nel sangue. Inoltre, questo processo viene avviato solo se il glucosio entra nel corpo. Queste sostanze sono chiamate increchin. Tuttavia, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, le incretine sono prodotte in quantità insufficiente e DPP-4 è un enzima che distrugge molto rapidamente le incretine mancanti nel corpo. Gli inibitori (ovvero i bloccanti) di questo enzima permettono alle vermi di lavorare nel sangue umano molto più a lungo e in modo più efficiente del normale.

I seguenti medicinali di questo gruppo sono registrati nel nostro paese: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. I farmaci vengono prescritti principalmente 1 volta al giorno, ad eccezione di vildagliptin (prescritto 2 volte al giorno, mattina e sera). Le glyptines hanno un basso rischio di ipoglicemia e si risolvono anche nei pazienti con grave insufficienza renale.

Le informazioni presentate nel materiale non sono consultazioni mediche e non possono sostituire una visita dal medico.

Inibitori di DPP-4: un'analisi comparativa dei farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2

Diversi inibitori della DPP-4 differiscono nel loro metabolismo (saxagliptin e vildagliptin sono metabolizzati nel fegato e sitagliptin non lo è), secondo il metodo di eliminazione e la dose

Il primo sitagliptin inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) è stato approvato nel 2006 come farmaco per il trattamento del diabete e cambiamenti dello stile di vita. Il prodotto combinato sitagliptin e Glucophagus è stato approvato dalla FDA nel 2007. Il secondo inibitore di DPP-4, saxagliptin, è stato approvato negli Stati Uniti sia in monoterapia che in combinazione con metformina, sulfonilurea o tiazolidinedione. L'uso dell'inibitore DPP-4 vildagliptin è stato approvato in Europa e America Latina anche in associazione con metformina, sulfonilurea o tiazolidinedione. Sono disponibili anche altri due inibitori DPP-4 (linagliptin e alogliptin).

In questa recensione, saranno presi in considerazione solo i primi tre farmaci (sitagliptin, saxagliptin e vildagliptin). Nomi commerciali di questi farmaci: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Diversi inibitori della DPP-4 differiscono nel loro metabolismo (saxagliptin e vildagliptin sono metabolizzati nel fegato e sitagliptin non lo è), in termini di eliminazione e dose. Sono simili, ma la loro efficacia nell'abbassare il glucosio (HbA 1c), il profilo di sicurezza e la tolleranza del paziente sono eccellenti.

In che modo gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di glucosio nel sangue? Analisi comparativa

L'effetto degli inibitori della DPP-4 sui livelli di HbA 1c nel sangue come monoterapia o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali è stato testato in diversi studi della durata di 12-52 settimane. I risultati di questi test sono stati considerati importanti Davidson (Davidson JA Advances in terapia per il diabete di tipo 2: GLP-1 agonisti dei recettori e DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009; 76 (Suppl 5):.. S28-S38pmid: 19.952.301), e sarà riassunto qui.

Il trattamento con Sitagliptin ha mostrato una diminuzione media di HbA 1c dello 0,65% dopo 12 settimane di trattamento, 0,84% dopo 18 settimane di trattamento, 0,85% dopo 24 settimane di trattamento, 1,0% dopo 30 settimane di trattamento e 0,67 % dopo 52 settimane di trattamento.

Il trattamento con saxagliptin ha mostrato una diminuzione media dell'HbA 1c 0,43-1,17%.

Il trattamento con vildagliptin ha mostrato una diminuzione media del livello di HbA 1c dell'1,4% dopo 24 settimane come monoterapia in un sottogruppo di pazienti senza precedente trattamento orale e dopo un breve periodo di tempo dalla diagnosi di diabete mellito.

1. In una meta-analisi, che ha incluso le informazioni sul trattamento del diabete di tipo 2, sitagliptin e vildagliptin per più di 12 settimane rispetto al placebo e altri farmaci antidiabetici orali (Amori RE, Lau J, Pittas AG efficacia e la sicurezza della terapia incretine nel diabete di tipo 2.: revisione sistematica e meta-analisi: JAMA 2007; 298: 194-206 pmid: 17622601) ha mostrato una diminuzione dell'HbA 1c dello 0,74%. I risultati delle proprietà di riduzione degli zuccheri degli inibitori della DPP-4 erano solo leggermente meno efficaci delle sulfoniluree e altrettanto efficaci della metformina e dei tiazolidinedioni nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue.
2. Negli studi con la terapia di combinazione di inibitore DPP-4 e metformina in uno risulta compressa erano ancora meglio grazie alle due possibili prichin.Vo Innanzitutto, metformina ha un effetto sul miglioramento della regolazione del livello di glucagone-like peptide 1 (GLP-1), e quindi questo Il farmaco aumenta l'effetto incretinico degli inibitori della DPP-4. La seconda spiegazione possibile per i risultati migliori quando si utilizza il farmaco combinato è di migliorare la compliance del paziente con il regime di trattamento (usando un farmaco orale invece di due).
3. Ad oggi, non ci sono pubblicazioni sulla terapia di associazione a lungo termine con questi farmaci e iniezioni di insulina.

Inibitori DPP-4 e peso corporeo del paziente

Studi sull'effetto degli inibitori DPP-4 sul peso corporeo del paziente hanno mostrato risultati diversi. Si ritiene che i farmaci in questo gruppo abbiano un effetto neutro sul peso corporeo. Gli studi sul trattamento con sitagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,5 kg di perdita di peso in 52 settimane di terapia e fino a 1,8 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. Gli studi sul trattamento con vildagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,8 kg di perdita di peso e 1,3 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. Studi simili su saxagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,8 kg di perdita di peso e 0,7 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. In una meta-analisi di 13 studi relativi al trattamento di tutti e tre gli inibitori della DPP-4, l'effetto di questo gruppo di farmaci in relazione al peso corporeo era neutro.

Sicurezza d'uso degli inibitori DPP-4

Effetti collaterali con Sitagliptin

Negli studi clinici controllati in monoterapia e in terapia di associazione con sitagliptin, l'incidenza globale delle reazioni avverse nei pazienti trattati con sitagliptin era simile a quella nel gruppo placebo. Anche l'interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stata simile al placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nasofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore e mal di testa.

Durante il follow-up post-marketing, la pancreatite acuta è stata diagnosticata in 88 pazienti trattati con sitagliptin o metformina + sitagliptin da ottobre 2006 a febbraio 2009. In 19 su 88 persone (21%), sono stati osservati casi di pancreatite per 30 giorni dal momento del trattamento con sitagliptin o metformina + sitagliptin. Il ricovero ha richiesto 58 pazienti (66%). Dopo la sospensione di sitagliptin, 47 casi su 88 (53%) di pancreatite sono stati curati. Non sono state stabilite relazioni causali tra sitagliptin e pancreatite. Il diabete stesso è un fattore di rischio per la pancreatite. Altri fattori di rischio come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e obesità erano presenti nel 51% dei casi.

Reazioni allergiche gravi, comprese reazioni anafilattoidi, angioedema e reazioni dermatologiche (ad esempio, sindrome di Stevens-Johnson) sono state segnalate durante le osservazioni post-marketing. Queste reazioni, di regola, si sono verificate 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con sitagliptin e alcune sono state osservate già dopo la prima dose.

Effetti collaterali con Sitagliptin

Tra i partecipanti a studi clinici che hanno ricevuto quotidianamente 2,5 mg di saxagliptin o 5, un singolo farmaco o in combinazione con metformina, un tiazolidinedione o glibenclamide, 1,5% di cui: ipersensibilità, orticaria ed edema del viso (angioedema), rispetto a 0 4% nel gruppo placebo. Saxagliptin può causare linfopenia. Rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo, la diminuzione media del numero assoluto di linfociti è stata di 100 cellule / ml tra quelli che assumevano 5 mg di saxagliptin al giorno. Il numero di linfociti ≤750 cellule / ml è stato osservato nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto 2,4 mg di saxagliptin; nell'1,5% dei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti collaterali del trattamento con Vildagliptin

Le principali reazioni avverse nelle persone che usano vildagliptin: ipoglicemia, tosse ed edema periferico. In sintesi, l'analisi di oltre 8.000 pazienti enzimi epatici (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi) di oltre tre volte il limite superiore del normale in pazienti trattati con vildagliptin 100 mg una volta al giorno (0,86%) rispetto ai pazienti trattati con 50 mg di vildagliptin 1 volte al giorno (0,21%) o 50 mg di vildagliptin 2 volte al giorno (0,34%). La frequenza del placebo in questa analisi è stata dello 0,4%.

Gli effetti cardiovascolari comprendono ipertensione (1,1-5,7%) ed edema periferico (3,8-5,9%). Sono stati registrati anche mal di testa e vertigini (1,9-12,9%). Sono state riportate rinofaringiti e infezioni del tratto respiratorio superiore, simili a sitagliptin.

In una meta-analisi di studi clinici riguardanti il ​​trattamento con sitagliptin e vildagliptin, non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di ipoglicemia rispetto al gruppo di controllo. È stata osservata un'aumentata incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con sulfonilurea. Per quanto riguarda l'insorgenza di altri gravi effetti indesiderati, questi studi non hanno mostrato un aumento dell'incidenza nel gruppo di trattamento con un inibitore della DPP-4 rispetto al gruppo di controllo. Nel gruppo di pazienti trattati con analoghi di GLP 1, vi è stata una lieve incidenza di ipoglicemia rispetto al gruppo di controllo. Un aumento del rischio di sviluppare complicazioni cardiovascolari non è stato riscontrato in nessuno dei tre farmaci degli inibitori della DPP-4.

Inibitori DPP-4 e cuore

Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi sull'effetto protettivo delle incretine cardiache (principalmente analoghi del GLP-1), nonché sugli effetti benefici degli inibitori della DPP-4. In studi condotti su topi che non hanno recettori DPP-4 che hanno assunto sitagliptin, i ricercatori hanno diagnosticato un infarto miocardico acuto. In questi topi è stata dimostrata l'up-regulation dei geni cardioprotettivi e dei loro prodotti proteici. In un altro studio su topi, è stato dimostrato che il trattamento con sitagliptin può ridurre l'area di infarto; L'effetto protettivo di sitagliptin era dipendente dalla protein chinasi.

Nei diabetici che soffrono anche di malattia coronarica, è stato dimostrato che il trattamento con sitagliptin ha migliorato la funzionalità cardiaca e la perfusione dell'arteria coronaria. Frederich ed altri hanno pubblicato uno studio retrospettivo sull'effetto del trattamento con saxagliptin sulla morbilità e mortalità cardiovascolare. In questo studio non è stato notato alcun aumento del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Per quanto riguarda i fattori di rischio per la malattia coronarica, gli inibitori della DPP-4 possono aiutare a ridurre la pressione sanguigna. Mistry et al. Hanno dimostrato che sitagliptin ha prodotto una diminuzione piccola ma statisticamente significativa di 2-3 mm Hg. sistolico e 1,6-1,8 mm Hg la pressione diastolica è acuta (1 giorno) e allo stato stazionario (giorno 5) in pazienti non diabetici con ipertensione da lieve a moderata.

Gli inibitori della DPP-4 hanno anche dimostrato di influenzare i livelli lipidici postprandiali. Matikainen et al. Hanno dimostrato che il trattamento con vildagliptin per 4 settimane -x migliora trigliceridi plasmatici postprandiali e apolipoproteina B-48 comprendenti il ​​metabolismo di particelle di lipoproteine ​​ricche in trigliceridi dopo ingestione di pazienti con diabete di tipo 2, ad alto contenuto di grassi pasto.

Boschmann e colleghi hanno suggerito che l'inibizione di DPP-4 migliora la mobilizzazione e l'ossidazione dei lipidi postprandiali quando il sistema simpatico è attivato, e non a causa di un effetto diretto sullo stato metabolico. Altri scienziati hanno valutato la sintesi e la secrezione lipidica postprandiale negli animali. Hanno scoperto che l'inibizione di DPP-4, o un aumento farmacologico del segnale del recettore GLP-1 (GLP-1R), riduce la secrezione intestinale di trigliceridi, colesterolo e apolipoproteina B-48. Inoltre, la segnalazione endogena di GLP-1R è essenziale per il controllo della biosintesi e della secrezione delle lipoproteine ​​intestinali.

Questi studi e altri studi simili condotti dai medici danno la speranza che gli inibitori della DPP-4, come gruppo di farmaci, abbiano un effetto benefico non solo sul livello di glucosio nel sangue, ma anche sul funzionamento del cuore e delle arterie coronarie.

Confronto tra analoghi GLP-1 e inibitori DPP-4

In uno studio che confrontava il trattamento a breve termine a 2 settimane con exenatide versus sitagliptin, i risultati erano migliori dopo il trattamento con exenatide. Sono stati misurati da diversi parametri: una diminuzione del glucosio postprandiale, un aumento dei livelli di insulina, una diminuzione dei livelli di glucagone e una diminuzione dell'apporto calorico. Pratley e colleghi hanno pubblicato il primo studio prospettico a lungo termine: un confronto del trattamento con liraglutide versus sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 che usavano 1.500 mg / die di metformina, misurando il livello di HbA 1c (7,5-10%). I risultati di questo studio hanno mostrato una diminuzione dell'HbA dell'1,5% quando i pazienti hanno ricevuto 1,8 mg di liraglutide ogni giorno, 1,23% con un trattamento giornaliero di 1,2 mg di liraglutide, 0,9% con un trattamento giornaliero di 100 mg di sitagliptin. È stata osservata una riduzione di peso di 3,3 kg in pazienti che hanno ricevuto 1,8 mg di liraglutide, una riduzione di peso di 2,86 kg in pazienti trattati con 1,2 mg di liraglutide, una diminuzione del peso di 0,96 kg in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di sitagliptin. Inoltre, nei pazienti trattati con liraglutide, vi era una diminuzione della circonferenza della vita, ma non una diminuzione significativa del rapporto tra vita e fianchi. Tre gruppi di trattamento hanno mostrato una diminuzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, ma solo nel gruppo trattato con Liraglutide è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca. Nel gruppo trattato con liraglutide, si è verificato un aumento dell'incidenza di effetti collaterali minori come nausea e vomito (21-27%) rispetto al gruppo di trattamento con sitagliptin (5%). La riduzione dell'ipoglicemia era simile (5%) in tutti i gruppi di trattamento.

Il trattamento dei diabetici con farmaci della famiglia delle incretine è uno degli agenti terapeutici principali e centrali a disposizione del clinico oggi. Questo trattamento è efficace come con altri farmaci antidiabetici orali noti e più sicuro delle sulfoniluree (rispetto all'incidenza di eventi ipoglicemici). Gli inibitori della DPP-4 possono essere usati sia in monoterapia che in terapia combinata con metformina. Quando si considera quale farmaco scegliere tra analoghi GLP-1 e inibitori DPP-4, il medico deve considerare parametri quali l'età del paziente, il tempo trascorso dalla diagnosi iniziale di diabete, peso corporeo, conformità e disponibilità di fondi.

È consigliabile utilizzare gli inibitori DPP-4 negli anziani a causa del loro limitato effetto sull'abbassamento della glicemia e di un effetto neutro sull'assunzione di calorie e, di conseguenza, sull'effetto meno negativo sui muscoli e sul peso corporeo totale delle proteine. Nei giovani pazienti con diagnosi di diabete mellito di tipo 2, obesità addominale e disturbi metabolici, deve essere considerata la possibilità di trattare analoghi del GLP-1, che hanno un effetto benefico sulla perdita di peso e sul miglioramento del profilo metabolico. Inoltre, gli inibitori DPP-4 (a basse dosi) sono sicuri per il trattamento di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, mentre gli analoghi del GLP-1 sono controindicati per questi pazienti.

Ongliza ™ (saxagliptin) - inibitore della dipeptidil peptidasi-4: "effetto incretinico" e uso clinico

Negli ultimi decenni, sono stati fatti progressi significativi nello studio della patogenesi del diabete mellito (DM) e sono stati rivelati molti meccanismi patofisiologici sottostanti allo sviluppo di questa malattia. Oggi è generalmente accettato che il diabete di tipo 2 sia causato, da un lato, da una diminuzione della sensibilità all'insulina del tessuto periferico (insulino-resistenza) e, dall'altro, da una diminuzione della secrezione di insulina. Di conseguenza, la maggior parte degli agenti antidiabetici orali esistenti influisce su uno di questi legami patogenetici: o, come i sensibilizzanti dell'insulina, aumentano la sensibilità del tessuto all'insulina endogena o, come i derivati ​​sulfonilurea, stimolano la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas. Alcuni farmaci hanno un diverso meccanismo d'azione - riducono l'assorbimento del glucosio nell'intestino tenue.

A causa del fatto che nella società moderna, il numero di persone affette da diabete di tipo 2, purtroppo, è in costante aumento, il problema di aumentare l'efficacia del trattamento di questa malattia e delle sue complicanze sta diventando sempre più importante. Di grande interesse è lo sviluppo di farmaci antidiabetici basati su principi d'azione completamente nuovi. Il requisito più importante per tali farmaci, insieme all'elevata efficacia terapeutica, è un profilo di sicurezza migliorato, nonché la capacità di esercitare un effetto benefico sui fattori concomitanti che contribuiscono all'ulteriore progressione del diabete mellito e allo sviluppo delle sue complicanze.

La nuova classe di farmaci antidiabetici orali, i cosiddetti inibitori della dipeptidil peptidasi di tipo 4 (DPP-4), la cui creazione approssima agli scienziati e ai clinici la possibilità di ripristinare la funzionalità compromessa delle cellule insulari pancreatiche, è uno di questi strumenti. Il meccanismo d'azione di questi farmaci è associato all'inibizione dell'enzima DPP-4, che scompone le incretine - fattori naturali che contribuiscono alla secrezione di insulina in risposta all'assunzione di cibo e regolano il livello di glicemia sia a stomaco vuoto che post-prandiale. In termini di riduzione della formazione di insulina nel diabete di tipo 2 in combinazione con la resistenza dei tessuti periferici alla sua azione, il prolungamento dell'attività delle incretine con gli inibitori della DPP-4 assicura la produzione di insulina solo in risposta all'assunzione di cibo e la soppressione simultanea della secrezione dell'ormone "glucagone" - glucagone. Questo effetto degli inibitori della DPP-4 può aiutare a correggere la caratteristica del disturbo da secrezione di insulina del diabete di tipo 2 in risposta all'assunzione di cibo, vale a dire rendere più fisiologico il profilo della secrezione di insulina nei pazienti. Gli inibitori della DPP-4, usati come monoterapia o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti, migliorano le caratteristiche del metabolismo dei carboidrati, ma ciò avviene senza un aumento del peso corporeo del paziente (come in combinazione con sulfoniluree o glitazoni) e senza un aumento del rischio di ipoglicemia (come in combinazioni con sulfoniluree).

1. Cosa sono le incretine e "incretin effect"?

Gli inkretin sono peptidi che stimolano la secrezione di insulina glucosio-dipendente e hanno recentemente suscitato notevole interesse a causa della loro azione antidiabetica. Oltre a stimolare la secrezione di insulina, migliorano tutte le fasi della biosintesi dell'insulina e sono associate al miglioramento della funzione delle cellule b. Studi preclinici hanno dimostrato che proteggono la cellula b, aumentando la differenziazione e la proliferazione e riducendo l'apoptosi; nei modelli animali è stato stabilito un legame con un aumento della massa delle cellule B [18].

Il più attivo delle incretine è il peptide-1 glucagone-1 (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (HIP). GLP-1 è un ormone endocrino che, oltre a stimolare la secrezione di insulina, riduce la secrezione di glucagone, inibendo così la formazione di glucosio endogeno, riducendo le fluttuazioni nei livelli di glucosio nel sangue postprandiale. Inoltre, sotto l'influenza di GLP-1 diminuisce l'appetito, che porta a meno assunzione di cibo e perdita di peso; accelerazione del chimo lungo il tratto gastrointestinale, si può anche osservare un effetto positivo sul sistema cardiovascolare [1, 31]. Mentre l'effetto sulla cellula B è comune a entrambe le incretine, l'ISU non inibisce la secrezione di glucagone e non influenza lo svuotamento dello stomaco e l'assunzione di cibo [18]. Tuttavia, l'ISU può svolgere un ruolo nella regolazione del metabolismo dei lipidi [8].

Lo studio delle incretine è iniziato nel secolo scorso. Nel 1902, Baylis e Starling descrissero un fattore che viene prodotto nell'intestino tenue e stimola la secrezione del pancreas; il termine "incretin" apparve per la prima volta nel 1932. L'ISU - il primo incretino umano - fu isolato nel 1973; nel 1987 ha aperto il GLP-1 umano.

Nel 1964, l '"effetto incretino" fu descritto per la prima volta in un esperimento, quando la risposta della secrezione di insulina era più pronunciata quando si somministrava glucosio per via orale rispetto a quando veniva somministrata per via endovenosa [15, 35]. L '"effetto incretino" porta ad una maggiore secrezione di insulina glucosio-dipendente da parte delle cellule B pancreatiche. Secondo M. Nauck et al., Circa il 60% dell'insulina secreta in risposta a un pasto è una conseguenza di questo effetto [30, 32]. Nel 1986 fu rilevata una diminuzione dell'effetto dell'incretina nel DM di tipo 2 [31].

GLP-1 esiste come due forme di peptidi biologicamente attive derivate dal proglucagone peptidico precursore (preproglucagone). Un'isoforma comprendente 30 residui di amminoacidi, GLP-1 (7-36) -ammide, costituisce circa l'80% di GLP-1 trovato nel flusso sanguigno [7, 12], essendo la principale forma peptidica attiva di questo incretin.

Nel 1995, è stato dimostrato che in condizioni fisiologiche circolanti GLP-1 e HIP sono scissi dall'enzima DPP-4. Questo enzima rimuove due residui di amminoacidi dall'estremità N-terminale di forme intere biologicamente attive di incretine, che porta alla formazione di frammenti ormonali accorciati, quasi completamente privi di attività ormonale. Questi dati hanno costituito la base per l'idea che la creazione di inibitori dell'enzima DPP-4 possa essere un mezzo efficace per il controllo glicemico fisiologico mantenendo gli effetti dei peptidi simili al glucagone.

La famiglia DPP-4 è una sottofamiglia di oligopeptidasi di poliolo che include 4 enzimi: DPP-4, proteina di attivazione dei fibroblasti, DPP-8, DPP-9 e due proteine ​​senza attività enzimatica: DPP-4-like protein-6 e DPP-10. DPP-4 è l'enzima più ampiamente distribuito di questo gruppo, presentato sia come peptidasi legata sulla membrana superficiale della cellula sia in forma solubile circolante nel plasma sanguigno. Nell'uomo, DPP-4 è espresso nelle cellule epiteliali, nei capillari dell'endotelio e nei linfociti. Ciò include espressione nel tratto gastrointestinale, dotti biliari, cellule pancreatiche esocrine, reni, timo, dotti linfatici, vescica, ghiandole parotidi e mammarie, fegato, milza, polmoni, cervello. Il DPP-4 consiste di 766 residui di amminoacidi e di due domini: il dominio N-terminale dell'elica-b e il dominio C-terminale a- / b-idrolasi. DPP-4 è cataliticamente attivo come dimero e l'accesso al centro attivo si ottiene aprendo uno spazio tra l'elica b e il dominio dell'idrolasi. Substrati DPP-4 sono vari neuropeptidi, ormoni e chemochine. GLP-1 e HIP - substrati fisiologici endogeni DPP-4, la cui concentrazione in vivo in vivo è direttamente correlata all'attività di DPP-4 [26].

Gli effetti fisiologici delle incretine si ottengono legandosi a specifici recettori, che si trovano in molti organi, tra cui il pancreas e il cervello [11]. Nel sangue emivita di GLP-1 è 60 a 90 secondi a causa della rapida distruzione del suo enzima DPP-4 con la formazione di metaboliti che possono agire come antagonisti del recettore di GLP-1 [28].

Incretine vengono rilasciate nel sangue dalle cellule intestinali durante il giorno, i loro livelli aumentano in risposta all'assunzione di cibo. L'HIP è secreta dalle cellule K intestinali e GLP-1 dalle cellule L e dopo l'ingestione di HIP circola nel sangue in concentrazioni 10 volte superiori a GLP-1. Entrambe le incretine hanno effetti insulinotropici simili a concentrazioni di glucosio fino a 108 mg / dL (6,0 mmol / L), ma con un livello di glucosio superiore a 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP ha scarso effetto sulla secrezione di insulina [22]. A differenza di GLP-1, la GUI non sopprime la secrezione di glucagone. Poiché il grado di influenza di GLP-1 sulla secrezione di insulina dipende dalla concentrazione plasmatica di glucosio, poiché il livello di glicemia si avvicina ai valori normali, la stimolazione della secrezione di insulina GLP-1 diminuisce.

Azione insulinotropica di GPP-1

La relazione funzionale all'interno della regolazione ormonale "intestino - pancreas" è chiamata asse entero-insulare. Vasta asse di ricerca enteroinsulyarnoy sperimentale in condizioni normali e fisiopatologiche come l'obesità e diabete di tipo 2, che hanno dimostrato che i incretins causano un aumento della secrezione di insulina come nel normale livello di glucosio, e, in particolare, a iperglicemia.

Gli effetti insulinotropici di GLP-1 sono stati studiati in dettaglio negli studi sugli animali. Pertanto, nei topi con ridotta tolleranza al glucosio, il GLP-1 aumenta la capacità delle cellule b di rispondere all'iperglicemia [16]. Allo stesso modo, quando il GLP-1 viene processato nelle cellule B isolate del pancreas del ratto, le cellule diventano sensibili al glucosio e rispondono alla secrezione di insulina [23]. L'infusione di antagonisti del GLP-1 nei confronti di babbuini e roditori ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di glucosio a stomaco vuoto e una diminuzione della concentrazione di insulina dopo somministrazione orale di glucosio [4]. L'ultima osservazione suggerisce che il risultato di una violazione dell'azione di GLP-1 è una diminuzione della secrezione di insulina e un aumento della glicemia. Inoltre, oltre all'effetto stimolante sulla secrezione di insulina, il GLP-1 stimola anche la biosintesi dell'insulina attraverso le linee cellulari dell'isolo inverso [4, 13].

Regolazione del digiuno e dei livelli di glucosio dopo un pasto

La glicemia è determinata dal tasso di ammissione e dalla velocità di eliminazione del glucosio dal flusso sanguigno. Fondamentalmente concentrazione di glucosio a digiuno viene mantenuta entro l'intervallo normale (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmoli / litro) mantenendo l'equilibrio tra il tasso di produzione di glucosio da parte del fegato e la velocità di ripresa di glucosio da parte dei tessuti periferici.

In risposta a una diminuzione della concentrazione plasmatica di glucosio, che si verifica durante il digiuno, il glucagone viene sintetizzato dalle a-cellule pancreatiche. Questo aiuta ad aumentare il flusso di glucosio nel sangue (il glucosio si forma nel fegato mediante gluconeogenesi e glicogenolisi), che mantiene la concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno entro un ristretto intervallo fisiologico.

La secrezione di GLP-1 inizia dopo un pasto in risposta a segnali neuroumorali e alla presenza di cibo nell'intestino. Mangiare aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue, che, insieme alla secrezione di GLP-1 e HIP, stimola le cellule B, responsabili della secrezione simultanea di due ormoni peptidici che regolano il glucosio, l'insulina e l'amilina. GLP-1 causa la secrezione di insulina glucosio-dipendente. L'insulina regola i livelli glicemici postprandiali stimolando l'assorbimento di glucosio da parte dei tessuti insulino-sensibili (fegato, muscoli, tessuto adiposo) e quindi garantisce l'eliminazione del glucosio. Inoltre, la secrezione di insulina sopprime la secrezione di glucagone, portando ad una diminuzione del rapporto insulina / glucagone e alla riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato.

Pertanto, GLP-1 contribuisce a mantenere l'omeostasi del glucosio e agisce come regolatore dell'assunzione di cibo e mantenimento delle cellule B in uno stato sano. L'effetto insulinotropico di GLP-1 si indebolisce quando il livello di glucosio diminuisce e si avvicina ai suoi valori normali, riducendo così la probabilità di ipoglicemia [17].

Soppressione della secrezione di glucagone

GLP-1 sopprime la secrezione di glucagone da parte delle cellule a del pancreas, a seconda del livello di glucosio. Questo effetto della GLP, sopprimendo la secrezione di glucagone, porta ad una diminuzione della produzione di glucosio da parte del fegato. Dopo l'ingestione, la secrezione di GLP-1 aumenta la secrezione di insulina e sopprime la secrezione di glucagone dal pancreas, aumentando così efficacemente la soppressione della secrezione di glucagone da parte dell'insulina. In generale, la combinazione degli effetti di GLP-1, insieme con la secrezione di insulina stimolata dai nutrienti, regola i livelli di glucosio plasmatico postprandiale. La concentrazione di glucosio plasmatico a digiuno è determinata dall'equilibrio tra l'assunzione di glucosio, indotta dal glucagone e la sua eliminazione, stimolata dall'insulina. La relazione tra glucagone e secrezione di insulina contribuisce in modo significativo a mantenere l'omeostasi del glucosio nel corpo.

Regolazione dello svuotamento gastrico

Una delle funzioni importanti di GLP-1 è l'effetto sul tasso di svuotamento gastrico, che, a sua volta, influenza le fluttuazioni nel livello di glucosio postprandiale [41]. Si presume che la regolazione dello svuotamento gastrico sotto l'azione di GLP-1 venga effettuata legando GLP-1 ai recettori GLP-1 nel cervello, il che porta alla stimolazione parasimpatica dai rami del nervo vago (n.vagus) e alla regolazione del processo di svuotamento gastrico.

Inoltre, GLP-1 riduce la quantità di acido cloridrico nello stomaco, garantendo così la sua quantità adeguata in risposta all'assunzione di componenti alimentari solidi. Pertanto, GLP-1 contribuisce alla regolazione della digestione del contenuto dello stomaco e riduce il volume del lume interno dello stomaco [39]. Il risultato complessivo di questo è di limitare le fluttuazioni del glucosio postprandiale controllando la velocità con cui i nutrienti entrano nell'intestino tenue.

Ridotto assunzione di cibo e peso corporeo

GLP-1 svolge un certo ruolo nella regolazione centrale dell'assunzione di cibo.

Utilizzando vari modelli animali, è stato dimostrato che i recettori del GLP-1 trovati in varie parti del sistema nervoso centrale, tra cui l'ipotalamo e l'area postrema, sono coinvolti nel processo di controllo dell'assunzione di cibo.

È importante sottolineare che per i nuclei ipotalamici e l'area postrema non esiste una barriera emato-encefalica, che consente al GLP-1 di raggiungere queste aree dal letto circolatorio. Gli studi hanno dimostrato che l'introduzione di GLP-1 direttamente nei ventricoli del cervello dei roditori porta a una diminuzione dose-dipendente dell'assunzione di cibo. La somministrazione intraventricolare degli antagonisti del GLP-1, al contrario, aumenta l'assunzione di cibo, che porta ad un aumento del peso corporeo [40].

Proliferazione e neogenesi delle cellule b del pancreas

Un fatto interessante è che GLP-1 partecipa al mantenimento delle cellule B pancreatiche in uno stato sano. Pertanto, la somministrazione di GLP-1 a ratti e topi sani, nonché a vecchi ratti tolleranti al glucosio ha portato ad un aumento della proliferazione e ad un aumento del numero di cellule B nel pancreas [33]. In modelli animali come in vivo e in vitro hanno dimostrato che, oltre a stimolare la proliferazione di cellule B negli animali, GLP-1 promuove la formazione di cellule B funzionalmente attivi dalle indifferenziate cellule precursori pancreatiche [19].

Il meccanismo d'azione dell'HIP sulle cellule B pancreatiche è stato studiato in vari modelli (in cellule B isolate, nel pancreas perfuso, in animali da laboratorio intatti). Ulteriori studi sono condotti utilizzando recettori clonati per identificare il sito attivo della molecola HIP e i meccanismi di attivazione cellulare in condizioni normali e patologiche. Pertanto, è stato identificato un altro meccanismo mediante il quale l'HIP può partecipare alla regolazione della differenziazione e della mitogenesi delle cellule insulari. Insieme al ben noto fatto di violazione della secrezione di insulina nell'obesità e diabete di tipo 2, sono stati rilevati anche una diminuzione nell'espressione dei recettori HIP nelle cellule B pancreatiche e una corrispondente soppressione del segnale dell'incretina. Questo fatto spiega la diminuzione della sensibilità all'incretina nel diabete di tipo 2 [32].

Pertanto, i dati disponibili sulle principali proprietà dell'ormone incretine GLP-1 e HIP indicano l'importante ruolo di questi ormoni secreti dalle cellule intestinali in risposta all'assunzione di cibo. Il loro impatto è in parte influenzato dal rapporto tra due ormoni chiave prodotti dalle cellule pancreatiche insulari, dall'insulina e dal glucagone, nonché regolando l'assunzione di cibo, promuovendo il chimo, proliferando e differenziando le cellule B. Questi effetti cumulativi, volti a mantenere un equilibrio tra i processi di formazione e il consumo di glucosio da parte delle cellule, svolgono un ruolo decisivo nella regolazione dell'omeostasi del glucosio nel corpo.

2. Medicinali che migliorano gli effetti dell'incretin e il loro uso nel diabete mellito di tipo 2

Meccanismi d'azione degli inibitori DPP-4

Nel diabete di tipo 2, l'azione di incretina è disturbata, ma la GLP-1 somministrata esogenamente può normalizzare le concentrazioni sia a stomaco vuoto che dopo aver mangiato [1-3, 32]. È stato dimostrato che GLP-1 durante la somministrazione sottocutanea prolungata a pazienti con diabete di tipo 2 di tipo (entro 6 settimane) migliora la funzione delle cellule B, abbassa glicemia e dell'emoglobina glicosilata (HbA1c), aumentata sensibilità periferica all'insulina; inoltre, è stata registrata una diminuzione del peso corporeo [41].

Tuttavia, il periodo di circolazione di endogena o esogena GLP-1 nel sangue, come detto, è estremamente piccolo a causa della rapida inattivazione dei incretins dalle enzima dipeptidil peptidasi-4, responsabili del rapido decadimento iniziale di GLP-1 e GIP [1, 3].

Per garantire l'uso pratico del GLP-1 nativo come nuovo agente nel trattamento del diabete di tipo 2, è consigliabile prevenire la rapida decomposizione di GLP-1 usando inibitori DPP-4. La realtà di questo approccio è stata dimostrata durante gli studi preclinici sugli inibitori della DPP-4 utilizzando modelli di insulino-resistenza, diabete di tipo 2, ridotta tolleranza al glucosio negli animali, in cui è stato dimostrato che un aumento della concentrazione dell'ormone intestinale è accompagnato da un miglioramento della tolleranza al glucosio [3] ( Fig. 1).

L'uso di inibitori DPP-4, sullo sfondo del quale si ottiene un aumento del contenuto di GLP-1, è un modo veramente fisiologico per ripristinare la secrezione insulinica glucosio-dipendente e correggere elevati livelli di glucagone - i principali disturbi caratteristici del diabete mellito.

Inoltre, gli inibitori della DPP-4 esercitano attività antitumorale nell'esperimento, agendo stimolando la produzione di citochine e chemochine a livello trascrizionale. Allo stesso tempo, all'interno delle neoplasie e dei linfonodi del sistema di deflusso regionale, si sviluppano varianti adattative e geneticamente predeterminate della risposta immunitaria, che causano un potente effetto antineoplastico su un numero di modelli tumorali nei topi [8, 11].

Mimetici Incretin

Secondo il meccanismo d'azione, gli inibitori della DPP-4 hanno molto in comune con un'altra nuova classe di farmaci antidiabetici - la cosiddetta mimetica dell'incretina. Questi farmaci imitano anche i meccanismi fisiologici naturali per garantire un adeguato controllo glicemico. Il primo farmaco in questo gruppo era il baet (Byetta). Il principio attivo di questo farmaco è exenatide (sintetico exendin-4). Nell'aprile 2005, Byetta è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Exenatide è un analogo sintetico della proteina presente nella saliva della lucertola gigante Gila Monster negli Stati Uniti sudoccidentali. Questa sostanza aiuta il rettile, che si nutre molto raramente, ma abbondantemente, per evitare brusche cadute di concentrazione di glucosio nel sangue e mantenere un livello relativamente stabile.

Come mostrano i risultati di diversi studi clinici, la somministrazione parenterale di exenatide fornisce un controllo glicemico affidabile (riduzione del glucosio nel sangue sia a stomaco vuoto che dopo i pasti) anche in quei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno altri agenti antidiabetici orali esistenti non sono sufficienti efficace, anche a dosi massime terapeutiche. Inoltre, sullo sfondo dell'uso del farmaco, si nota un altro effetto terapeutico favorevole - perdita di peso dipendente dalla dose [10, 20, 25, 36]. C'è anche ragione di credere che exenatide sia uno stimolatore diretto della neogenesi delle cellule b del pancreas [18].

Gli analoghi di iniezione sintetica di GLP-1 sono stati sviluppati e testati, che, a causa di alcune differenze nella loro struttura dal GLP-1 nativo, hanno un'emivita più lunga [10].

Quando si creano inibitori di DPP-4, è stato usato un altro modo: agendo sull'enzima che degrada il GLP-1, questi farmaci aumentano i livelli endogeni dell'ormone GLP-1 senza ricorrere alla somministrazione esogena di incretina sintetica. Inoltre, a differenza di exenatide, che viene somministrato per via parenterale, gli inibitori DPP-4 vengono creati sotto forma di forme di dosaggio orale solide.

Ongliza (Saksagliptin) - un nuovo farmaco dal gruppo di inibitori DPP-4

Attualmente, diversi farmaci del gruppo di inibitori DPP-4 sono stati approvati per il trattamento del diabete di tipo 2. Sitagliptin di Merck è stato approvato dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti nell'ottobre 2006 e dall'Agenzia europea per i medicinali nel marzo 2007 e vildagliptin da Novartis è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali nel luglio 2007. Un numero significativo di altre società, tra cui ROSH e NovoNordisk, effettua studi preclinici e clinici su potenziali inibitori di DPP-4. Nel 2009, il farmaco Ongliz (saxagliptin) è entrato nel mercato.

Ongliza (saxagliptin) (BMS-477118, (S) -3-gidroksiadamantilglitsin-L-cis-4,5-metanoprolinni-TRIL) - nitrile inibitore DPP-4 (figura 2) Con il C18H27N3O3 formula molecolare e un peso molecolare di 333,4. È un potente inibitore selettivo e reversibile della DPP-4 con una costante di inibizione di K = 0,6-1,3 nmol / l, che riflette una capacità di legatura lenta. Secondo gli studi di farmacocinetica suggeriscono che l'inibizione della DPP-4 Onglizoy (saxagliptin) - processo a due stadi comprendente la formazione di un complesso covalente reversibile "enzima - inibitore" e dissociazione dell'inibitore, determinando un enzima oscilla lentamente tra forma attiva e inattiva [8].

Ongliza (saxagliptin) è facilmente assorbito dopo somministrazione orale. Il livello massimo nel sangue di Onglise (saxagliptin) e il suo principale metabolita viene raggiunto dopo 2 e 4 ore, rispettivamente. In concomitanza con l'assunzione di droga ha scarso effetto sui parametri farmacocinetici di Onglyz (saxagliptin). Il legame di Onglise (saxagliptin) e dei suoi metaboliti alle proteine ​​del sangue non viene praticamente osservato, quindi una variazione della concentrazione di proteine ​​nel plasma in determinate condizioni (insufficienza epatica o renale) non influenza la distribuzione di Onglyz (saxagliptin).

Introduzione Onglazy (saxagliptin) a pazienti con DM di tipo 2 causa l'inibizione di DPP-4 entro 24 ore. Dopo il carico di glucosio, questo porta ad un aumento del livello di incretine circolanti attive (incluso GLP-1 e HIP) di 2-3 volte, di conseguenza, vi è un aumento delle concentrazioni di insulina e C-peptide e una diminuzione del livello di glucagone.

L'onglise (saxagliptin) viene metabolizzata in vitro per formare il metabolita attivo (BMS-510849), la cui attività è due volte più bassa di quella della molecola madre. Questa biotrasformazione avviene con la partecipazione del sistema del citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) nel fegato. Nell'insufficienza epatica, la concentrazione di metabolita nel sangue diminuisce (del 7-33%). Sia Ongliza (saxagliptin) che il suo metabolita primario sono forti inibitori dell'attività del DPP-4 nel plasma sanguigno di topi, ratti, cani, macachi giavani, scimmie rhesus e umani in vitro.

L'ongliza (saxagliptin) e il suo metabolita sono escreti dal corpo sia dai reni che dal fegato. La clearance renale media di Onglize (saxagliptin) (circa 230 ml / min) è superiore al livello usuale di filtrazione renale (circa 120 ml / min), che indica la sua escrezione attiva da parte dei reni. Circa il 22% dell'etichettatura C14 introdotta (saxagliptin) è stato trovato nelle feci, parzialmente escreto dalla bile, e in parte rappresenta un prodotto di partenza non assorbito.

I risultati di uno studio clinico su saxagliptin in associazione con altri agenti antidiabetici.

Il regime combinato per il trattamento primario di Ongliza (saxagliptin) e metformina è stato studiato in uno studio durato 24 settimane e comprendeva 1306 pazienti precedentemente non trattati con diabete di tipo 2 scarsamente controllato (basale HbA1c = 9,5%) [24 ]. I pazienti sono stati randomizzati alla monoterapia con metformina o Ongliza (saxagliptin) (10 mg) o terapia di associazione con Ongliza (saxagliptin) (5 o 10 mg) e metformina (a partire da 500 mg al giorno con un aumento di 2000 mg al giorno). Il trattamento combinato era più efficace sia sotto forma di monoterapia: entrambe le dosi Onglizy (saxagliptin) in combinazione con metformina diminuzione dei livelli di HbA1c dello 2,5% rispetto al basale, mentre monoterapia Onglizoy (saxagliptin) - totale 1,7% e metformina - del 2,0%.

In un controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco su 743 pazienti con diabete di tipo 2 con inadeguato controllo glicemico (HbA1c = 8%) trattati con monoterapia di metformina (1500 mg / die), l'aggiunta Onglizy (saxagliptin) come terapia aggiuntiva (tasso 24 settimane alla dose di 2,5, 5 o 10 mg / die) hanno ridotto il livello di HbA1c dello 0,7%; 0,8% e 0,7%, rispettivamente.

Nella fig. 3 mostra chiaramente i risultati di questo studio, che dimostrano ulteriori effetti positivi quando Onglizy (saxagliptin) viene aggiunto al trattamento con metformina: una diminuzione del glucosio a digiuno (di 1,33 mmol / l rispetto al placebo) e postprandiale, che ha portato ad una marcata diminuzione di HbA1c; le fluttuazioni del glucosio postprandiale erano molto meno comuni. Non sono stati riscontrati cambiamenti statisticamente significativi nel peso corporeo dei pazienti dopo il corso di Angliza (saxagliptin), nonché un aumento delle manifestazioni di ipoglicemia rispetto al gruppo placebo [9].

In un altro studio di 24 settimane che comprendeva 768 pazienti con diabete di tipo 2 con controllo insufficiente utilizzando dosi sottomassimale di glibenclamide (HbA1c = 8,4%), dopo aver assunto la glibenclamide per 4 settimane alla dose di 7,5 mg in un gruppo di pazienti è stato inoltre prescritto Ongliz (saxagliptin) (2,5 o 5,0 mg / die) e nell'altro - la dose di glibenclamide è aumentata al massimo (15 mg / die). Onglise (saxagliptin) in entrambi i dosaggi ha aumentato l'efficacia del trattamento rispetto a un aumento della dose di glibenclamide: HbA1c è diminuito dello 0,5-0,6% rispetto al livello iniziale, mentre circa il 22% dei pazienti ha raggiunto il livello target di HbA1c (inferiore al 7%) rispetto al gruppo di glibenclamide, in cui l'HbA1c è aumentato dello 0,1%. L'aggiunta di onglise (saxagliptin), al contrario dell'aumento della dose di glibenclamide, ha migliorato il digiuno e la glicemia post-pasto, oltre ad aumentare la risposta delle cellule b al glucosio [37].

Uno studio di 52 settimane [40], in cui hanno partecipato 858 pazienti adulti con diabete di tipo 2 che hanno assunto più di 1500 mg / die di metformina e che avevano un livello di HbA1c superiore al 6,5-10%, ha dimostrato che aggiungendo 5 mg a questo trattamento / giorno Onglizy (saxagliptin) ha portato alla diminuzione di HbA1c dello 0,74%, che è paragonabile con la riduzione di HbA1c dello 0,80% in un gruppo, al quale è stata aggiunta glipizide monoterapia con metformina in media dose giornaliera 14,7 mg / die. La differenza intergruppiera è stata dello 0,06% (intervallo di confidenza al 95% da -0,05 a 0,16%). Un ulteriore trattamento con Ongliza (saxagliptin) è stato accompagnato da una diminuzione del peso corporeo rispetto al glipizide (rispettivamente -1,1 kg e + 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Lo studio [20] Onglizu (saxagliptin) è stata aggiunta al trattamento con tiazolidinedioni (TZD) in 565 pazienti (basale HbA1c = 8,3%) con iperglicemia monoterapia dosi stabili adeguato controllo di TZD (pioglitazone - 30 o 45 mg, o 4 roziglitazon- 8 mg, per un corso di più di 12 settimane). L'aggiunta di 2,5 o 5,0 mg / die di onglise (saxagliptin) dopo 24 settimane ha determinato una diminuzione più pronunciata del livello di HbA1c (-0,7 o -0,9%) rispetto al gruppo placebo (-0,3%). Il livello target di HbA1c è stato raggiunto nel 42% dei pazienti trattati con onglise (saxagliptin) e solo nel 26% nel gruppo di controllo. La glicemia a stomaco vuoto e postprandiale (Fig. 4), nonché l'indice HOMA-2 (valutazione della funzione delle cellule b) nel gruppo Onglise (saxagliptin), sono migliorati, mentre nel gruppo di confronto non è cambiato.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati del primo studio parallelo [41], che confrontava l'efficacia di una combinazione con metformina di due inibitori della DPP-4: onglise (saxagliptin) e sitagliptin nel trattamento di pazienti con diabete di tipo 2, in cui la metformina non forniva un adeguato controllo glicemico. I pazienti con un livello di emoglobina glicosilata del 6,5-10% con una dose costante di metformina 1500-3000 mg / die sono stati randomizzati a gruppi che hanno ricevuto 5 mg di Onglys (saxagliptin) (n = 403) o 100 mg di sitagliptin (n = 398) oltre a metformina. ) Una volta al giorno. Dopo 18 settimane di trattamento, la differenza tra i livelli iniziale e finale di HbA1c nei pazienti che hanno ricevuto Ongliz (saxagliptin) o sitagliptin era -0,52 e -0,62%, rispettivamente (differenza intergruppo 0,09%, intervallo di confidenza al 95% - da 0,01 a 0.20%), che è considerato come la comparabilità dei risultati. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta glicemica terapeutica durante il trattamento (livello di HbA1c ≤ 6,5%) era vicina in due gruppi di pazienti, raggiungendo il 26,3% quando trattati con Ongliza (saxagliptin) e metformina e il 29,1% con sitagliptin e metformina. Entrambi i tipi di trattamento erano ben tollerati dai pazienti, la frequenza e la gravità degli effetti avversi erano comparabili nei due gruppi. Casi di ipoglicemia, per lo più lievi, sono stati osservati in circa il 3% dei pazienti in ciascun gruppo. La diminuzione del peso corporeo in entrambi i gruppi era di circa 0,4 kg. Nei gruppi trattati con Ongliz (saxagliptin) o sitagliptin, non vi sono state differenze nella frequenza delle manifestazioni dei più comuni fenomeni come infezioni del tratto urinario (5,7 e 5,3%), nasofaringite (4,0 e 4,0%), diarrea (2,5 e 2,5%). Pertanto, lo studio ha dimostrato risultati comparabili dell'efficacia dell'uso combinato di Onglise (saxagliptin) e sitagliptin con metformina in termini di miglioramento del controllo glicemico, sicurezza e tollerabilità del trattamento. Va sottolineato che un effetto terapeutico simile è stato ottenuto con una dose di Ongliz (saxagliptin) 5 mg e sitagliptin 100 mg, che indica un carico inferiore sull'enzima e sui sistemi di trasporto del fegato e dei reni durante la somministrazione a lungo termine di Onglise (saxagliptin) rispetto a sitagliptin. Va notato che Ongliz (Saksagliptin) può essere prescritto in una dose costante di 5 mg al giorno in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Ongliza (saxagliptin) è l'unico inibitore della DPP-4 che può essere prescritto a pazienti con insufficienza renale da moderata a grave alla dose di 2,5 mg al giorno. Non è raccomandato l'uso di altri inibitori DPP-4, che sono attualmente utilizzati nella pratica clinica di routine.

Sicurezza e portabilità di Onglyz (Saksagliptin)

Un importante vantaggio degli agenti antidiabetici dal gruppo degli inibitori DPP-4 è un buon profilo di sicurezza. Secondo studi clinici, Ongliz (saxagliptin) è ben tollerato dai pazienti. Non ci sono stati eventi avversi dopo l'assunzione del farmaco, che è confermato dai risultati degli esami di laboratorio dopo 2 settimane di assunzione di Onglise (saxagliptin) ad una dose fino a 40 mg; anche l'uso del farmaco non ha influenzato i parametri dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma [5].

I casi di ipoglicemia sono rari. Negli studi che utilizzano diverse dosi del farmaco, non ci sono stati effetti collaterali apparenti dose-dipendenti. La frequenza e la gamma di eventi avversi sono simili a quelli nei gruppi di controllo (placebo). I più comuni erano: mal di testa, infezioni del tratto respiratorio superiore e organi urinari, rinofaringite. Nessun effetto sul numero di linfociti o specificamente neutrofili, un impatto negativo sul sistema immunitario. Nei risultati di altri test di laboratorio, incluso un test di funzionalità epatica, non sono state rilevate anomalie [38].

Anche Ongliza (saxagliptin) è ben tollerato nell'ambito della terapia di associazione. Non sono state riscontrate differenze significative nella frequenza e nella natura degli eventi avversi quando si usano le onglis (saxagliptin) in combinazione con metformina, glibenclamide e TZD rispetto ai gruppi di controllo dei pazienti [21, 24, 37].

ipoglicemia

A dosaggi terapeutici di Onglise (saxagliptin) fino a 10 mg negli studi eseguiti, non vi è stato alcun aumento della frequenza di ipoglicemia rispetto al placebo. In monoterapia, i sintomi di ipoglicemia sono comparsi nel 6,3% dei pazienti che assumevano Ongliz (saxagliptin) in piccole dosi (2,5-40,0 mg), contro l'1,5% dei pazienti nel gruppo placebo e il 13,6% di quelli che assumevano alte dosi di Onglise (saxagliptin) (100 mg) [38].

Quando combinata con Onglize (saxagliptin) e glibenclamide, l'ipoglicemia si è verificata nel 14% dei pazienti, che è paragonabile ai risultati del gruppo con titolazione verso l'alto di glibenclamide (10%) [37]. Una bassa incidenza di ipoglicemia è stata osservata con una combinazione di onglise (saxagliptin) con TZD (4,1 e 2,7% per dosi di 2,5 e 5,0 mg, rispettivamente) rispetto al 3,8% con monoterapia TZD, e solo un caso di ipoglicemia è stato confermato nel gruppo Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Pertanto, l'emergere di nuovi farmaci antidiabetici, la cui azione si basa sul miglioramento dell'effetto delle incretine endogene, apre nuove prospettive nel trattamento del diabete di tipo 2. Nonostante il fatto che le 2 classi di questi farmaci (inibitori DPP-1 e analoghi GLP) appartengano a composti chimicamente differenti e strutturalmente indipendenti, hanno un meccanismo d'azione simile, che consiste nel regolare l'omeostasi del glucosio influenzando la sintesi glucosio-dipendente dell'insulina e del glucagone, l'effetto sul consumo cibo e la promozione di chimo, la proliferazione e la differenziazione delle cellule b del pancreas. Un vantaggio significativo degli inibitori di DPP-4 è la possibilità del loro uso in forma di compresse, a differenza degli analoghi dell'iniezione di GLP. È anche importante che gli inibitori della DPP-4 non causino effetti collaterali significativi, non aumentino la frequenza dell'ipoglicemia e non determinino un aumento del peso corporeo. Gli inibitori della DPP-4 sono efficaci sia in monoterapia che in combinazione con metformina, derivati ​​sulfonilurea, TZD. Nella maggior parte degli studi eseguiti, l'aggiunta dell'inibitore DPP-4 Anglizy (saxagliptin) ha fornito un'ulteriore riduzione del livello di emoglobina glicosilata, paragonabile all'uso di ulteriori agenti ipoglicemizzanti di altri gruppi. Ciò è particolarmente vero nei casi in cui le dosi massime possibili di farmaci ipoglicemizzanti non forniscono un adeguato controllo della glicemia in un paziente. Condurre una nuova ricerca sull'uso degli inibitori della DPP-4 aiuterà questa classe di farmaci a prendere un posto stabile nella strategia di trattamento per il diabete di tipo 2.