insuline

• Diagnostica

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

L'insulina (dal latino Insula-isolotto) è un ormone peptidico-proteico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. In condizioni fisiologiche, l'insulina β-cellule è formata dalla preproinsulina, una proteina precursore a catena singola costituita da 110 residui di aminoacidi. Dopo che il reticolo endoplasmatico ruvido viene trasferito attraverso la membrana, un peptide segnale 24 amminoacidi viene scisso dalla preproinsulina e la proinsulina è formata. La lunga catena di proinsulina nell'apparato di Golgi è confezionata in granuli, dove a seguito dell'idrolisi quattro residui di amminoacidi principali vengono scissi per formare insulina e il peptide C-terminale (la funzione fisiologica del peptide C è sconosciuta).

La molecola di insulina è costituita da due catene di polipeptidi. Uno di questi contiene 21 residui di amminoacidi (catena A), il secondo - 30 residui di amminoacidi (catena B). Le catene sono collegate da due ponti disolfuro. Il terzo ponte disolfuro è formato all'interno della catena A. Il peso molecolare totale della molecola di insulina è di circa 5700. La sequenza di amminoacidi dell'insulina è considerata conservativa. La maggior parte delle specie ha un gene insulinico che codifica per una proteina. L'eccezione sono ratti e topi (hanno due geni dell'insulina), producono due insulina, che differiscono in due residui amminoacidici della catena B.

La struttura primaria di insulina in varie specie biologiche, incl. e in diversi mammiferi, in qualche modo diversi. Il più vicino alla struttura dell'insulina umana è l'insulina suina, che differisce da quella umana per un amminoacido (ha un residuo di alanina nella catena B invece del residuo di amminoacido treonina). L'insulina bovina differisce dai residui umani di tre amminoacidi.

Sfondo storico Nel 1921, Frederick G. Banting e Charles G. Best, lavorando nel laboratorio di John J. McLeod all'Università di Toronto, estrassero un estratto dal pancreas (come in seguito si rivelò contenere l'insulina amorfa), che ridusse il livello di glucosio nel sangue nei cani con diabete sperimentale. Nel 1922, un estratto del pancreas fu iniettato nel primo paziente, il quattordicenne Leonard Thompson, che ha il diabete, e così gli salvò la vita. Nel 1923, James B. Collip sviluppò un metodo per la purificazione di un estratto estratto dal pancreas, che in seguito consentì la preparazione di estratti attivi dalle ghiandole pancreatiche di suini e bovini, che danno risultati riproducibili. Nel 1923, Banting e McLeod ottennero il premio Nobel in Fisiologia e Medicina per la scoperta dell'insulina. Nel 1926, J. Abel e V. Du-Vigno ottennero insulina in forma cristallina. Nel 1939, l'insulina fu prima approvata dalla FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger decifrò completamente la sequenza aminoacidica dell'insulina (1949-1954) Nel 1958, Sanger ottenne il premio Nobel per il suo lavoro sulla decifrazione della struttura delle proteine, in particolare dell'insulina. Nel 1963, l'insulina artificiale fu sintetizzata. La prima insulina umana ricombinante è stata approvata dalla FDA nel 1982. Un analogo di insulina ad azione ultracorta (insulina lispro) è stato approvato dalla FDA nel 1996.

Il meccanismo di azione. Nell'attuare gli effetti dell'insulina, il ruolo principale è giocato dalla sua interazione con specifici recettori localizzati sulla membrana plasmatica della cellula e dalla formazione del complesso del recettore dell'insulina. In combinazione con il recettore dell'insulina, l'insulina entra nella cellula, dove influenza la fosforilazione delle proteine ​​cellulari e innesca numerose reazioni intracellulari.

Nei mammiferi, i recettori dell'insulina si trovano su quasi tutte le cellule, sia su cellule classiche bersaglio di insulina (epatociti, miociti, lipociti), sia su cellule del sangue, cervello e ghiandole sessuali. Il numero di recettori su diverse cellule varia da 40 (eritrociti) a 300 mila (epatociti e lipociti). Il recettore dell'insulina è costantemente sintetizzato e decomposto, la sua emivita è di 7-12 ore.

Il recettore dell'insulina è una grande glicoproteina transmembrana costituita da due subunità α con una massa molecolare di 135 kDa (ciascuna contiene 719 o 731 residui di amminoacidi a seconda dello splicing di mRNA) e due subunità β con una massa molecolare di 95 kDa (620 residui di amminoacidi). Le subunità sono interconnesse da legami disolfuro e formano una struttura eterotetramerica β-a-α-β. Le subunità alfa si trovano extracellulari e contengono siti che legano l'insulina, essendo la parte di riconoscimento del recettore. Le subunità beta formano un dominio transmembrana, possiedono attività di tirosina chinasi e svolgono la funzione di conversione del segnale. Il legame dell'insulina alla subunità α del recettore dell'insulina porta alla stimolazione dell'attività tirosin-chinasi delle subunità β autofosforilanti i loro residui di tirosina, l'aggregazione di α, β-eterodimeri e la rapida internalizzazione dei complessi recettore ormonale. Il recettore dell'insulina attivato inizia una cascata di reazioni biochimiche, incl. fosforilazione di altre proteine ​​all'interno della cellula. La prima di queste reazioni è la fosforilazione di quattro proteine, chiamate substrati del recettore dell'insulina (substrato del recettore dell'insulina), IRS-1, IRS-2, IRS-3 e IRS-4.

Effetti farmacologici di insulina L'insulina colpisce praticamente tutti gli organi e i tessuti. Tuttavia, i suoi bersagli principali sono il fegato, i muscoli e il tessuto adiposo.

L'insulina endogena è il regolatore più importante del metabolismo dei carboidrati, l'insulina esogena è uno specifico agente riducente dello zucchero. L'effetto dell'insulina sul metabolismo dei carboidrati è dovuto al fatto che aumenta il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare e il suo utilizzo da parte dei tessuti, contribuisce alla conversione del glucosio in glicogeno nel fegato. L'insulina, inoltre, inibisce la produzione endogena di glucosio sopprimendo la glicogenolisi (la scomposizione del glicogeno in glucosio) e la gluconeogenesi (la sintesi del glucosio da fonti non di carboidrati - ad esempio, da aminoacidi, acidi grassi). Oltre all'ipoglicemia, l'insulina ha una serie di altri effetti.

L'effetto dell'insulina sul metabolismo dei grassi si manifesta nell'inibizione della lipolisi, che porta a una diminuzione del flusso di acidi grassi liberi nel sangue. L'insulina impedisce la formazione di corpi chetonici nel corpo. L'insulina migliora la sintesi degli acidi grassi e la loro successiva esterificazione.

L'insulina è coinvolta nel metabolismo delle proteine: aumenta il trasporto di aminoacidi attraverso la membrana cellulare, stimola la sintesi dei peptidi, riduce il consumo di proteine ​​da parte dei tessuti e inibisce la conversione degli aminoacidi in chetoacidi.

L'azione dell'insulina è accompagnata dall'attivazione o inibizione di un certo numero di enzimi: la glicogeno sintetasi, la piruvato deidrogenasi, l'esochinasi vengono stimolate, le lipasi (e idrolizzando i lipidi del tessuto adiposo e la lipoproteina lipasi, che riducono la torbidità sierica dopo l'ingestione di cibi ricchi di grassi).

Nella regolazione fisiologica della biosintesi e della secrezione di insulina da parte del pancreas, la concentrazione di glucosio nel sangue gioca un ruolo importante: con un aumento del suo contenuto, la secrezione di insulina aumenta e con una diminuzione rallenta. La secrezione di insulina, oltre al glucosio, è influenzata da elettroliti (soprattutto ioni Ca 2+), amminoacidi (tra cui leucina e arginina), glucagone, somatostatina.

Farmacocinetica. I preparati a base di insulina vengono iniettati s / c, per via intramuscolare o endovenosa (in / in, solo le insuline a breve durata d'azione vengono somministrate e solo in precoma e coma diabetici). È impossibile entrare in / in sospensioni di insulina. La temperatura dell'insulina dovrebbe essere a temperatura ambiente, dal momento che l'insulina fredda viene assorbita più lentamente. Il modo più ottimale per la terapia insulinica continua nella pratica clinica è sc. Introduzione.

La completezza dell'assorbimento e l'insorgenza dell'effetto insulinico dipendono dal sito di iniezione (solitamente l'insulina viene iniettata nell'addome, nelle cosce, nei glutei, nelle braccia), nella dose (volume di insulina iniettata), nella concentrazione di insulina nella preparazione, ecc.

Il tasso di assorbimento di insulina nel sangue dal sito di iniezione dipende da una serie di fattori, quali insulina, sito di iniezione, flusso sanguigno locale, attività muscolare locale, quantità di insulina iniettata (non si consiglia di iniettare più di 12-16 U del farmaco in un unico posto). Più rapidamente, l'insulina entra nel sangue dal tessuto sottocutaneo della parete addominale anteriore, più lentamente dalla spalla, dalla superficie anteriore della coscia e ancora più lentamente dal sottoscapolare e dai glutei. Ciò è dovuto al grado di vascolarizzazione del tessuto adiposo sottocutaneo delle aree elencate. Il profilo di azione dell'insulina è soggetto a fluttuazioni significative sia nelle diverse persone che nella stessa persona.

Nel sangue, l'insulina si lega alle alfa e beta globuline, normalmente 5-25%, ma il legame può aumentare durante il trattamento a causa della comparsa di anticorpi sierici (la produzione di anticorpi all'insulina esogena porta all'insulino-resistenza, con l'uso di moderni preparati altamente purificati, l'insulino-resistenza si verifica raramente ). T_1/2 di sangue è inferiore a 10 minuti. La maggior parte dell'insulina rilasciata nel flusso sanguigno subisce una degradazione proteolitica nel fegato e nei reni. Viene rapidamente espulso dai reni (60%) e dal fegato (40%); meno dell'1,5% viene escreto nell'urina invariata.

I preparati di insulina attualmente utilizzati differiscono in diversi modi, tra cui per fonte di origine, durata d'azione, pH della soluzione (acido e neutro), presenza di conservanti (fenolo, cresolo, fenolo-cresolo, metilparaben), concentrazione di insulina - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Classificazione. Le insuline sono generalmente classificate per origine (bovina, suina, umana, nonché analoghi dell'insulina umana) e durata dell'azione.

A seconda delle fonti di produzione, si distinguono insuline di origine animale (principalmente preparazioni di insulina di maiale), preparazioni di insulina umana semisintetica (ottenute dall'insulina di maiale mediante trasformazione enzimatica), preparati di insulina umana (DNA ricombinante, prodotto dall'ingegneria genetica).

Per uso medico, l'insulina è stata precedentemente ottenuta principalmente dal pancreas del bestiame, quindi dalle ghiandole pancreatiche dei suini, dato che l'insulina suina è più vicina all'insulina umana. Poiché l'insulina bovina, che differisce dai tre amminoacidi umani, causa spesso reazioni allergiche, oggi non viene praticamente utilizzata. Insulina suina, che differisce da quella dell'aminoacido umano, meno probabilità di causare reazioni allergiche. Nelle preparazioni di insulina medicinali, se la purificazione è insufficiente, possono essere presenti impurità (proinsulina, glucagone, somatostatina, proteine, polipeptidi) che possono causare varie reazioni collaterali. Le moderne tecnologie rendono possibile ottenere purificati (mono-picco-cromatograficamente purificati con il rilascio di insulina "picco"), altamente purificati (mono-componente) e preparati di insulina cristallizzata. Tra i preparati di insulina di origine animale, viene data preferenza all'insulina mono picco derivata dal pancreas dei suini. L'insulina ottenuta dall'ingegneria genetica è pienamente coerente con la composizione aminoacidica dell'insulina umana.

L'attività dell'insulina è determinata da un metodo biologico (in base alla sua capacità di ridurre la glicemia nei conigli) o da un metodo fisico-chimico (mediante elettroforesi su carta o cromatografia su carta). Per un'unità di azione o un'unità internazionale, prendi un'attività di 0,04082 mg di insulina cristallina. Il pancreas umano contiene fino a 8 mg di insulina (circa 200 U).

I preparati a base di insulina sono suddivisi in farmaci corti e ultracorti - imitano la normale secrezione fisiologica di insulina da parte del pancreas in risposta a stimolazione, farmaci di durata media e farmaci a lunga durata - imitano la secrezione insulinica basale (di fondo) e farmaci combinati (combinare entrambe le azioni).

Ci sono i seguenti gruppi:

Insuline ad azione ultracorta (l'effetto ipoglicemico si sviluppa 10-20 minuti dopo l'iniezione di s / c, il picco di azione viene raggiunto in media dopo 1-3 ore, la durata dell'azione è di 3-5 ore):

- insulina lispro (Humalog);

- insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulina glulisina (apidra).

Insuline a breve durata d'azione (insorgenza dell'azione di solito dopo 30-60 minuti, massimo di azione dopo 2-4 ore, durata dell'azione fino a 6-8 ore):

- insulina solubile [ingegneria genetica umana] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insulina solubile [semisintetico umano] (Biogulin R, Humodar R);

- Insulina solubile [monocomponente suina] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Preparati di insulina a lunga durata d'azione - includono farmaci di durata media d'azione e farmaci a lunga durata d'azione.

Insuline di media durata d'azione (esordio dopo 1,5-2 ore, picco dopo 3-12 ore, durata 8-12 ore):

- Insulina isofano [ingegneria genetica umana] (Biosulina N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulina isofano [semisintetico umano] (Biogulin N, Humodar B);

- insulina isofano [monocomponente suina] (Monodar B, Protafan MS);

- sospensione di composti zinco-insulina (Monotard MS).

Insuline ad azione prolungata (insorgenza dopo 4-8 ore, picco dopo 8-18 ore, durata totale 20-30 ore):

- insulina glargine (Lantus);

- insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Preparazioni combinate di insulina (preparati bifasici) (l'effetto ipoglicemico inizia 30 minuti dopo la somministrazione di s / c, raggiunge un massimo dopo 2-8 ore e dura fino a 18-20 ore):

- insulina bifasica [semi-sintetica umana] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulina bifasica [umana geneticamente modificata] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulina aspart bifasica (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Le insuline ad azione ultracorta sono analoghi dell'insulina umana. È noto che l'insulina endogena nelle cellule beta del pancreas, così come le molecole ormonali nelle soluzioni prodotte dall'insulina a breve durata d'azione, sono polimerizzate e sono esameri. Quando le forme esamiche di somministrazione di s / c vengono assorbite lentamente e la concentrazione massima dell'ormone nel sangue, simile a quella di una persona sana dopo aver mangiato, è impossibile da creare. Il primo analogo dell'insulina a breve durata d'azione, che viene assorbito dal tessuto sottocutaneo 3 volte più velocemente dell'insulina umana, era l'insulina lispro. L'insulina lispro è un derivato dell'insulina umana ottenuto scambiando due residui di amminoacidi nella molecola di insulina (lisina e prolina nelle posizioni 28 e 29 della catena B). La modifica della molecola dell'insulina interrompe la formazione di esameri e fornisce un rapido flusso del farmaco nel sangue. Quasi immediatamente dopo l'iniezione di s / c nei tessuti, le molecole di insulina lispro sotto forma di esameri si dissociano rapidamente in monomeri e penetrano nel sangue. Un altro analogo dell'insulina - insulina aspart - è stato creato sostituendo la prolina nella posizione B28 con acido aspartico caricato negativamente. Come l'insulina lispro, dopo l'iniezione sc, si scompone rapidamente anche nei monomeri. Nell'insulina glulisina, la sostituzione dell'insulina aminoacidica asparagina umana nella posizione B3 per lisina e lisina nella posizione B29 per l'acido glutammico contribuisce anche ad un assorbimento più rapido. Gli analoghi dell'insulina ad azione ultracorta possono essere somministrati immediatamente prima di un pasto o dopo un pasto.

Le insuline a breve durata d'azione (anche chiamate solubili) sono soluzioni in un tampone con valori di pH neutri (6,6-8,0). Sono destinati alla somministrazione sottocutanea, meno frequente - intramuscolare. Se necessario, vengono anche somministrati per via endovenosa. Hanno un effetto ipoglicemico rapido e relativamente breve. L'effetto dopo l'iniezione sottocutanea si verifica dopo 15-20 minuti, raggiunge un massimo dopo 2 ore; la durata totale dell'azione è di circa 6 ore e viene utilizzata principalmente in ospedale durante la determinazione della dose di insulina necessaria per il paziente, e anche quando è richiesto un effetto rapido (urgente) - in coma e precoma diabetici. Con il / nell'introduzione di T_1/2 fa 5 min. perciò a un comete ketoacidotic diabetico l'insulina è amministrata in / in una flebo. I preparati insulinici a breve durata d'azione sono anche usati come agenti anabolizzanti e sono prescritti, di regola, in piccole dosi (4-8 UI 1-2 volte al giorno).

Le insuline di media durata d'azione sono meno solubili, vengono assorbite più lentamente dal tessuto sottocutaneo e, di conseguenza, hanno un effetto più lungo. L'azione prolungata di questi farmaci è ottenuta dalla presenza di un prolungatore speciale - protamina (isofano, protaphan, basale) o zinco. Il rallentamento dell'assorbimento di insulina nei preparati contenenti sospensione di composto di zinco insulina, dovuta alla presenza di cristalli di zinco. L'insulina NPH (protamina neutra Hagedorn o isofano) è una sospensione costituita da insulina e protamina (la protamina è una proteina isolata dal latte di pesce) in un rapporto stechiometrico.

Le insuline a lunga durata d'azione includono l'insulina glargine - un analogo dell'insulina umana, ottenuta con la tecnologia del DNA ricombinante - il primo farmaco insulinico che non ha un picco di azione pronunciato. L'insulina glargine è ottenuta mediante due modifiche nella molecola di insulina: sostituzione della catena A (asparagina) con glicina in posizione 21 e collegamento di due residui di arginina al C-terminale della catena B. Il farmaco è una soluzione limpida con un pH di 4. Il pH acido stabilizza gli esameri di insulina e fornisce un assorbimento lungo e prevedibile del farmaco dal tessuto sottocutaneo. Tuttavia, a causa del pH acido, l'insulina glargine non può essere combinata con insuline a breve durata d'azione con pH neutro. Una singola iniezione di insulina glargine fornisce un controllo glicemico non picco 24 ore. La maggior parte delle preparazioni di insulina hanno un cosiddetto. "Picco" d'azione, notato quando la concentrazione di insulina nel sangue raggiunge il massimo. L'insulina glargine non ha un picco pronunciato, poiché viene rilasciata nel flusso sanguigno ad un ritmo relativamente costante.

Preparati a base di insulina di azione prolungata sono disponibili in varie forme di dosaggio che hanno un effetto ipoglicemico di diversa durata (da 10 a 36 ore). L'effetto prolungato riduce il numero di iniezioni giornaliere. Di solito vengono prodotti sotto forma di sospensioni, somministrati solo per via sottocutanea o intramuscolare. Negli stati di coma diabetico e pre-comatosi non vengono usati farmaci prolungati.

I preparati combinati di insulina sono sospensioni composte da insulina neutra solubile a breve durata d'azione e insulina isofano (durata media dell'azione) in alcuni rapporti. Questa combinazione di insuline di diversa durata d'azione in un'unica preparazione consente al paziente di risparmiare su due iniezioni con l'uso separato di farmaci.

Indicazioni. L'indicazione principale per l'uso di insulina è il diabete mellito di tipo 1, ma in determinate condizioni è anche prescritto per il diabete mellito di tipo 2, incl. con resistenza agli agenti ipoglicemici orali, con gravi malattie concomitanti, in preparazione a interventi chirurgici, coma diabetico, diabete in donne in gravidanza. Le insuline ad azione rapida sono utilizzate non solo nel diabete mellito, ma anche in altri processi patologici, ad esempio in esaurimento generale (come agente anabolico), foruncolosi, tireotossicosi, nelle malattie dello stomaco (atonia, gastroptosi), epatite cronica e forme primarie di cirrosi epatica così come in alcune malattie mentali (la somministrazione di grandi dosi di insulina - il cosiddetto coma ipoglicemico); a volte viene utilizzato come componente di soluzioni "polarizzanti" utilizzate per il trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta.

L'insulina è il trattamento specifico principale per il diabete mellito. Il trattamento del diabete mellito viene effettuato secondo schemi appositamente sviluppati utilizzando preparazioni di insulina di diversa durata d'azione. La scelta del farmaco dipende dalla gravità e dalle caratteristiche del decorso della malattia, dalle condizioni generali del paziente e dalla velocità di insorgenza e dalla durata dell'azione di abbassamento dello zucchero del farmaco.

Tutti i preparati a base di insulina vengono utilizzati in conformità al regime alimentare con una limitazione del valore energetico del cibo (da 1.700 a 3.000 kcal).

Nel determinare la dose di insulina, sono guidati dal livello di glucosio a digiuno e durante il giorno, così come il livello di glicosuria durante il giorno. La selezione della dose finale viene effettuata sotto il controllo della riduzione dell'iperglicemia, della glicosuria e delle condizioni generali del paziente.

Controindicazioni. L'insulina è controindicata in malattie e condizioni che si verificano con l'ipoglicemia (ad esempio l'insulinoma), nelle malattie acute del fegato, pancreas, reni, ulcere gastriche e duodenali, difetti cardiaci scompensati, nell'insufficienza coronarica acuta e in alcune altre malattie.

Utilizzare durante la gravidanza. Il principale trattamento farmacologico per il diabete mellito durante la gravidanza è la terapia insulinica, che viene effettuata sotto stretta supervisione. In caso di diabete mellito di tipo 1, il trattamento con insulina viene continuato. In caso di diabete mellito di tipo 2, i farmaci ipoglicemici orali vengono cancellati e viene praticata la terapia dietetica.

Il diabete mellito gestazionale (diabete gravido) è un disturbo del metabolismo dei carboidrati che si è verificato per la prima volta durante la gravidanza. Il diabete mellito gestazionale è associato ad un aumentato rischio di mortalità perinatale, all'incidenza di malformazioni congenite e al rischio di progressione del diabete 5-10 anni dopo il parto. Il trattamento del diabete gestazionale inizia con la dieta. Se la terapia dietetica è inefficace, viene utilizzata l'insulina.

Per i pazienti con diabete mellito preesistente o gestazionale, è importante mantenere un'adeguata regolazione dei processi metabolici durante la gravidanza. La necessità di insulina può diminuire nel primo trimestre di gravidanza e aumentare nel secondo e terzo trimestre. Durante il parto e immediatamente dopo di loro, la necessità di insulina può diminuire drasticamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). In queste condizioni, è essenziale un attento monitoraggio della glicemia.

L'insulina non penetra la barriera placentare. Tuttavia, gli anticorpi IgG materni verso l'insulina passano attraverso la placenta e possono causare iperglicemia nel feto neutralizzando l'insulina secreta da esso. D'altra parte, la dissociazione indesiderabile dell'insulina - complessi di anticorpi può portare a iperinsulinemia e ipoglicemia nel feto o nel neonato. È stato dimostrato che la transizione dai preparati di insulina bovina / suina ai preparati monocomponenti è accompagnata da una diminuzione del titolo anticorpale. A questo proposito, durante la gravidanza, si raccomanda di usare solo preparati di insulina umana.

Gli analoghi dell'insulina (come altri agenti di recente sviluppo) vengono prescritti con cautela durante la gravidanza, sebbene non vi siano prove affidabili degli effetti avversi. Conformemente alle raccomandazioni generalmente accettate dalla FDA (Food and Drug Administration), che determinano la possibilità di utilizzare droghe durante la gravidanza, i preparati insulinici per l'effetto sul feto rientrano nella categoria B (lo studio della riproduzione sugli animali non ha rivelato effetti avversi sul feto e studi adeguati e strettamente controllati in donne in gravidanza donne non sono state condotte) o alla categoria C (gli studi sulla riproduzione animale hanno rivelato un effetto avverso sul feto e non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza, ma i potenziali benefici associati all'uso di droghe in donne in gravidanza possono giustificarne l'uso, nonostante il possibile rischio). Quindi l'insulina lizpro appartiene alla classe B e l'insulina aspart e l'insulina glargine alla classe C.

Complicazioni della terapia insulinica. L'ipoglicemia. L'introduzione di dosi troppo elevate, così come la mancanza di assunzione di carboidrati con il cibo può causare uno stato ipoglicemico indesiderabile, un coma ipoglicemico può svilupparsi con perdita di coscienza, convulsioni e depressione dell'attività cardiaca. L'ipoglicemia può anche svilupparsi a causa dell'azione di ulteriori fattori che aumentano la sensibilità all'insulina (ad esempio, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo) o aumentano l'assorbimento tissutale del glucosio (esercizio fisico).

I primi sintomi di ipoglicemia, che sono in gran parte associati all'attivazione del sistema nervoso simpatico (sintomi adrenergici) comprendono tachicardia, sudore freddo, tremori, con l'attivazione del sistema parasimpatico: fame grave, nausea e formicolio alle labbra e alla lingua. Al primo segno di ipoglicemia, devono essere prese misure urgenti: il paziente deve bere tè dolce o mangiare qualche pezzo di zucchero. Nel coma ipoglicemico, una soluzione di glucosio al 40% in una quantità di 20-40 ml o più viene iniettata in una vena fino a quando il paziente non lascia lo stato comatoso (di solito non più di 100 ml). L'ipoglicemia può anche essere rimossa mediante somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone.

Un aumento del peso corporeo durante la terapia insulinica è associato all'eliminazione della glucosuria, all'aumento del contenuto calorico effettivo del cibo, all'aumento dell'appetito e alla stimolazione della lipogenesi sotto l'azione dell'insulina. Se segui i principi della nutrizione, questo effetto collaterale può essere evitato.

L'uso di moderni farmaci ormonali altamente purificati (in particolare preparati di insulina umana geneticamente modificati) porta relativamente raramente all'insulino resistenza e allergie, ma tali casi non sono esclusi. Lo sviluppo di una reazione allergica acuta richiede una terapia desensibilizzante immediata e la sostituzione del farmaco. Quando si sviluppa una reazione ai preparati di insulina bovina / suina, questi devono essere sostituiti con preparati di insulina umana. Reazioni locali e sistemiche (prurito, rash locale o sistemico, formazione di noduli sottocutanei nel sito di iniezione) sono associate ad una inadeguata purificazione dell'insulina da impurità o all'uso di insulina bovina o suina, che differiscono nella sequenza di amminoacidi da quella umana.

Le reazioni allergiche più frequenti sono la pelle, gli anticorpi IgE-mediati. Occasionalmente si osservano reazioni allergiche sistemiche e resistenza insulinica mediata dagli anticorpi IgG.

Visione offuscata I disturbi transitori della rifrazione dell'occhio si verificano all'inizio della terapia insulinica e scompaiono da soli in 2-3 settimane.

Gonfiore. Nelle prime settimane di terapia, l'edema transitorio delle gambe si verifica anche a causa della ritenzione di liquidi, il cosiddetto. gonfiore di insulina.

Le reazioni locali includono la lipodistrofia nel sito di iniezioni ripetute (una rara complicazione). Assegni lipoatrofia (la scomparsa dei depositi di grasso sottocutaneo) e lipoipertrofia (aumento del deposito di grasso sottocutaneo). Questi due stati hanno una natura diversa. Lipoatrofia - una reazione immunologica, principalmente dovuta alla somministrazione di preparati insulinici scarsamente purificati di origine animale, non è stata praticamente trovata. La lipoipertrofia si sviluppa con l'uso di preparati di insulina umana altamente purificati e può verificarsi se la tecnica di iniezione è disturbata (preparazione a freddo, l'alcol entra sotto la pelle), e anche a causa dell'azione anabolica locale del preparato stesso. Lipoipertrofia crea un difetto estetico che è un problema per i pazienti. Inoltre, a causa di questo difetto, l'assorbimento del farmaco è compromesso. Per prevenire lo sviluppo della lipoipertrofia, si raccomanda di cambiare costantemente i siti di iniezione all'interno della stessa area, lasciando almeno 1 cm tra due punture.

Ci possono essere reazioni locali come dolore nel sito di somministrazione.

Interazione. I preparati a base di insulina possono essere combinati tra loro.

Molti farmaci possono causare ipo o iperglicemia o modificare la reazione di un paziente con diabete mellito al trattamento. Dovresti considerare l'interazione, possibile con l'uso simultaneo di insulina con altri farmaci. Alfa-bloccanti e beta-adrenomimetiki aumentano la secrezione di insulina endogena e aumentano l'effetto del farmaco. effetto ipoglicemizzante dell'insulina migliorare agenti orali ipoglicemizzanti, salicilati, inibitori MAO (compresi furazolidone, procarbazina, selegilina), ACE inibitori, bromocriptina, octreotide, sulfamidici, steroidi anabolizzanti (specialmente ossandrolone, methandienone) e androgeni (aumento della sensibilità all'insulina e aumentare la resistenza del tessuto al glucagone, che porta all'ipoglicemia, specialmente nel caso di insulino-resistenza, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina), analoghi della somatostatina, guanetidina, dizo piramidi, clofibrato, ketoconazolo, preparazioni al litio, mebendazolo, pentamidina, piridossina, propossifene, fenilbutazone, fluoxetina, teofillina, fenfluramina, preparazioni al litio, preparazioni di calcio, tetracicline. Chlorochina, chinidina, chinina riducono la degradazione dell'insulina e possono aumentare la concentrazione di insulina nel sangue e aumentare il rischio di ipoglicemia.

Gli inibitori di carboanidrasi (specialmente acetazolamide), stimolando le β-cellule pancreatiche, promuovono il rilascio di insulina e aumentano la sensibilità dei recettori e dei tessuti all'insulina; sebbene l'uso simultaneo di questi farmaci con insulina possa aumentare l'effetto ipoglicemico, l'effetto può essere imprevedibile.

Un numero di farmaci causa iperglicemia in persone sane e aggravano il decorso della malattia nei pazienti con diabete. L'effetto ipoglicemico dell'insulina è indebolito: farmaci antiretrovirali, asparaginasi, contraccettivi ormonali orali, glucocorticoidi, diuretici (tiazidico, acido etacrinico), eparina, antagonisti H₂-recettori, sulfinpirazone, antidepressivi triciclici, dobutamina, isoniazide, calcitonina, niacina, simpaticomimetici, danazolo, clonidina, BCC, diazossido, morfina, fenitoina, ormone della crescita, ormoni tiroidei, derivati ​​fenotiazinici, nicotina, etanolo.

I glucocorticoidi e l'epinefrina hanno l'effetto opposto all'insulina sui tessuti periferici. Pertanto, la somministrazione a lungo termine di glucocorticoidi sistemici può causare iperglicemia, fino al diabete mellito incluso (diabete steroideo), che può verificarsi in circa il 14% dei pazienti che assumono corticosteroidi sistemici per diverse settimane o con uso a lungo termine di corticosteroidi topici. Alcuni farmaci inibiscono la secrezione di insulina direttamente (fenitoina, clonidina, diltiazem) o riducendo le riserve di potassio (diuretici). Gli ormoni tiroidei accelerano il metabolismo dell'insulina.

Il più significativo e spesso influenzano l'azione dei beta-bloccanti dell'insulina, degli agenti ipoglicemici orali, dei glucocorticoidi, dell'etanolo, dei salicilati.

L'etanolo inibisce la gluconeogenesi nel fegato. Questo effetto è osservato in tutte le persone. A questo proposito, va tenuto presente che l'abuso di bevande alcoliche sullo sfondo della terapia insulinica può portare allo sviluppo di uno stato ipoglicemico grave. Piccole quantità di alcol assunto con il cibo di solito non causano problemi.

I beta-bloccanti possono inibire la secrezione di insulina, alterare il metabolismo dei carboidrati e aumentare la resistenza periferica all'insulina, che porta all'iperglicemia. Tuttavia, possono anche inibire l'effetto delle catecolamine sulla gluconeogenesi e sulla glicogenolisi, che è associato al rischio di gravi reazioni ipoglicemiche nei pazienti diabetici. Inoltre, uno qualsiasi dei beta-bloccanti adrenergici può mascherare i sintomi adrenergici causati da una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue (compreso tremori, palpitazioni), interrompendo così il riconoscimento tempestivo del paziente dell'ipoglicemia. Beta selettivo₁-i bloccanti adrenergici (inclusi acebutololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, metoprololo) mostrano questi effetti in misura minore.

I FANS e i salicilati ad alte dosi inibiscono la sintesi della prostaglandina E (che inibisce la secrezione di insulina endogena) e quindi aumentano la secrezione basale di insulina, aumentano la sensibilità delle cellule beta del pancreas al glucosio; l'effetto ipoglicemico con l'uso simultaneo può richiedere un aggiustamento della dose di FANS o salicilati e / o insulina, specialmente se si condivide a lungo termine.

Un numero significativo di preparazioni di insulina sono attualmente in produzione, incl. derivato dal pancreas degli animali e sintetizzato dall'ingegneria genetica. I preparativi di scelta per la terapia insulinica sono le insuline umane altamente purificate e geneticamente modificate con antigenicità minima (attività immunogenica), nonché analoghi dell'insulina umana.

Le preparazioni di insulina sono prodotte in flaconcini di vetro, sigillati ermeticamente con tappi di gomma con funzionamento in alluminio, in speciali cosiddetti. siringhe per insulina o penne a siringa. Quando si usano le penne a siringa, i preparati sono in speciali cartucce per fiale (penfill).

Si stanno sviluppando forme intranasali di insulina e preparazioni di insulina per somministrazione orale. Con la combinazione di insulina con un detergente e somministrazione sotto forma di un aerosol sulla mucosa nasale, il livello plasmatico effettivo viene raggiunto con la stessa rapidità con la somministrazione di bolo ev. Preparazioni di insulina intranasale e orale sono in fase di sviluppo o in fase di sperimentazione clinica.

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Insula monopica

Negli ultimi 10-15 anni sono state sviluppate diverse tecnologie per purificare meglio l'insulina industriale dalle impurità immunoattive su larga scala. Utilizzando la purificazione gel-cromatografica, è stato possibile ottenere la cosiddetta insulina mono-picco (cioè, dando un picco nel cromatogramma) purezza del 98%. L'insulina monocomponente, ottenuta mediante cromatografia su DEAE-cellulosa, è anche più pulita. Libera il farmaco dal 99% delle impurità macromolecolari.

Preparazioni di insulina altamente purificate causano reazioni allergiche, così come lipoatrofia, molto meno frequentemente, ma, sfortunatamente, hanno meno effetto sullo sviluppo dell'insulino-resistenza. Poiché lo sviluppo della microangiopatia diabetica è sempre più importante per i meccanismi immunitari, è importante scoprire come il trattamento con le insuline monocomponenti influisce sul loro aspetto ed evoluzione.

Allo stato attuale, monosuinsulina monosulina insulina, sospensione di insulina semilong, sospensione di insulina lunga e sospensione di insulina di insulina sono approvati per uso clinico nel nostro paese.

La monosuinsulina (Minsulin) ha un inizio, il massimo e la durata dell'azione sono gli stessi di quella della suinsulina. Può essere neutro o acido a seconda delle materie prime e della tecnologia.

Le sospensioni di insulina a semilungo, lunghe e molto lunghe nella loro composizione e i parametri dell'effetto ipoglicemico non differiscono dall'insulina di produzione nazionale del gruppo ICS (rispettivamente ICSI, ICS e ICSC).

Secondo i primi risultati di uso clinico [Plyats OM, et al., 1984], i preparati monopola di insulina accelerano la compensazione del diabete, riducono il fabbisogno giornaliero di ormone. In alcuni casi, è possibile ridurre l'insulino-resistenza, eliminare la labilità del diabete, ridurre il titolo degli anticorpi anti-insulina. Le preparazioni di insulina monopica hanno statisticamente significativamente meno proprietà allergeniche, secondo alcuni dati, danno un buon effetto terapeutico nella lipodistrofia dell'insulina.

Le preparazioni di insulina vengono somministrate gratuitamente ai pazienti della clinica distrettuale (così come gli agenti ipoglicemici orali) e devono essere conservati in frigorifero a una temperatura di 3-5 ° C, nel reparto in cui vengono conservati normalmente frutta e verdura, senza comunque congelare. È impossibile iniettare l'insulina fredda, è necessario scaldare la bottiglia nei palmi a temperatura corporea.

Farmaci prolungati prima di digitare una siringa, mescolare agitando. Di solito, il paziente fa da solo le iniezioni di insulina. Per fare questo, durante l'ospedalizzazione, quando l'insulina viene prescritta per la prima volta, il paziente viene addestrato per eseguire le iniezioni (sterilizzazione della siringa e degli aghi, un set della dose necessaria nella siringa, ecc.). Al paziente viene spiegato il principio del trattamento fino alla prevenzione delle complicanze della terapia insulinica e, soprattutto, alla prevenzione e all'arresto dell'ipoglicemia.

I bambini fino a 10 anni, le persone con vista acutamente ridotta, i pazienti fisicamente deboli o con handicap mentale ricevono iniezioni da parte di parenti e, in assenza di tale opportunità, da parte di un'infermiera policlinica. I pazienti stessi si inietta l'insulina per via sottocutanea nella superficie anteriore o esterna della coscia, nel tessuto sottocutaneo dell'addome. Se l'iniezione viene eseguita da un'altra persona, il farmaco può essere iniettato nelle spalle, nella regione sottoscapolare, glutei. È molto importante che il sito di iniezione dell'insulina cambi con ogni iniezione. Fin dall'inizio, il paziente dovrebbe concentrarsi sulla più stretta osservanza delle regole di asepsi.

"Diabete", A.G. Mazowiecki

Preparazioni di insulina

L'insulina per uso medico è ottenuta dalle ghiandole pancreatiche dei suini e dei bovini. Metodi biotecnologici recentemente sviluppati per l'ottenimento di insulina umana. L'insulina ottenuta dall'ingegneria genetica è pienamente compatibile con la gamma di aminoacidi dell'insulina umana. I metodi moderni consentono di ottenere purificati (mono-picco - purificati cromatograficamente con il rilascio di "picco" di insulina), preparazioni di insulina altamente purificate (mono-componente) e cristallizzate. Si sta facendo largo uso di insulina umana cristallina ottenuta mediante ingegneria genetica. Dall'insulina di origine animale, la preferenza è data all'insulina mono picco derivata dal pancreas dei maiali.

A seconda del grado di purificazione, le insuline di origine animale sono suddivise in mono-picco (MP) e monocomponente (MK) (SMP mono-suino SMP, monocomponente SMK, GMP-monopic beef, SMC - monocoque beef). I preparati di insulina umana sono indicati con la lettera H (in preparati estranei di NM - da Human - human).

Preparazioni di insulina a breve durata d'azione - per s / c, in / me / / nell'introduzione. Hanno un effetto ipoglicemico rapido e relativamente a breve termine. Le insuline ad azione prolungata entrano solo in p / to e / m; in / in - no! In caso di coma diabetico e stati pre-comatosi, non vengono utilizzati quelli prolungati.

Per la durata: a) i preparati di insulina a breve durata d'azione iniziano dopo 30 minuti, l'azione meccanica dopo 1,5-2 ore, la durata totale di 4-6 ore.

b) preparazioni di insulina a lunga durata d'azione

- durata media: insorgenza dopo 1,5-2 ore, picco dopo 3-12 ore; durata totale di 8-12 ore;

- azione prolungata: iniziare 4-8 ore; picco dopo 8-18; durata totale

Straniero: a) breve tipo di azione:

homorap (insulina geneticamente modificata)

Homorap - penfil sotto forma di una penna a siringa;

Actropidi NM - geneticamente modificati

MK anktropid - insulina suina monocomponente

Humulin P (regola l'ingegneria genetica.

b) durata media:

nastro di iletin I - insulina di maiale cristallina.

c) a lunga durata d'azione: insulina - insulina bovina cristallina a sospensione ultralente; sospensione iletin ultralente di insulina umana; Humulin ullong.

In Russia: I. 1) l'insulina umana è geneticamente ingegnerizzata (tecnologia del DNA ricombinante.

2) sospensione di insulina umana - prolungata.

II. L'insulina di maiale è altamente purificata, l'effetto medicinale è dopo 15-20 minuti, il massimo è di 2 ore, la durata dell'azione è di 6-7 ore.

III.Insulin-Semilong SMK della durata media dell'azione.

IMPIANTI HORMONALI (cont.)

Nella corteccia surrenale produce un gran numero di ormoni steroidei, che possono essere classificati dagli effetti:

1. I glucocorticoidi hanno un effetto pronunciato sui processi metabolici.

2. Mineralcorticoids - possiedono principalmente l'attività di conservazione del sodio.

3. Ormoni sessuali (estrogeni e androgeni).

Il livello di secrezione di GC dipende dalle fluttuazioni della concentrazione di ACTH (prodotto nel lobo anteriore dell'ipofisi) e raggiunge un massimo nelle prime ore del mattino (ad esempio).

L'HA principale è il cortisolo.

farmacocinetica. Dopo il rilascio, l'attività dura circa 3 ore, l'inattivazione avviene nel fegato attraverso la formazione di composti accoppiati, escreti dai reni. GK causa molti effetti farmacologici, poiché influenzano tutti i processi metabolici nel corpo.

Scambio proteico. 1) Azione catabolica. Migliorare i processi catabolici in linfoide, muscolo, tessuto osseo, pelle, portando a riduzione proteine ​​plasmatiche (vantaggiosamente, globulina), riducendo debolezza muscolare, osteoporosi, atrofia della pelle. 2) Antianabolico. Rende difficile l'integrazione degli aminoacidi nelle proteine ​​di nuova sintesi. Al contrario, la sintesi proteica nel fegato aumenta (la formazione di enzimi epatici, aumenti di eritropoietina) e la formazione di tensioattivi aumenta nei polmoni.

Scambio di carboidrati stimolare la gluconeogenesi nel fegato (la formazione di carboidrati dai prodotti del metabolismo proteico), ridurre la permeabilità delle membrane cellulari per il glucosio, che porta allo sviluppo di iperglicemia, glicosuria, fino allo sviluppo del diabete steroideo.

Scambio lipidico. Attraverso un aumento della secrezione di insulina stimola la lipogenesi - aumento della sintesi di acidi grassi e trigliceridi superiori. D'altra parte, inibiscono l'assorbimento di glucosio da parte delle cellule adipose, che porta all'attivazione della lipolisi (principalmente sulle estremità). Il risultato di questi effetti è la ridistribuzione del grasso sottocutaneo con un aumento dei suoi depositi nell'area del viso, collo e spalle.

Scambio di acqua ed elettrolita causare un ritardo di sodio e acqua a causa di un aumento del loro riassorbimento nei tubuli renali distali, aumento dell'escrezione di potassio.

Sa scambio - violare l'assorbimento di calcio nell'intestino, aumentarne il rilascio dal tessuto osseo e l'escrezione renale, che può provocare ipocalcemia e ipercalcemia.

GK rende potente effetto anti-infiammatorio (sopprime tutte e 3 le fasi dell'infiammazione). L'inibizione dell'alterazione è principalmente associata alla stabilizzazione delle membrane lisosomiali. L'inibizione dei processi essudativi è associata a 1) inibizione dell'enzima fosfolipasi 2, che si attiva quando le cellule sono danneggiate e contribuisce alla sintesi dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che a sua volta è un precursore delle prostaglandine e dei leucotrieni; 2) stabilizzazione delle membrane dei mastociti (riduce il rilascio di istamina, serotonina e altri mediatori infiammatori); 3) una diminuzione della sintesi dei mediatori dell'infiammazione porta alla normalizzazione della permeabilità capillare, all'inibizione della migrazione dei neutrofili e dei macrofagi nel centro dell'infiammazione e ad una diminuzione della loro attività fagocitaria. Stabilizzazione delle membrane lisosomiali e mastociti è associata ad inibizione dell'attività ialuronidasi, che provoca depolarizzazione di acido ialuronico. Inibizione della proliferazione è associato con effetto antianabolicheskim, diminuendo la concentrazione di mediatori infiammatori, diminuendo i macroergs formazione inibivano la formazione di fibroblasti, sintesi del collagene. GK ritardare la formazione di tessuto cicatriziale (ad esempio, le stenosi dell'esofago).

Effetto immunosoppressivo a causa dell'inibizione dello sviluppo e della funzione delle cellule linfoidi, che porta all'involuzione del tessuto linfoide (timo, milza, linfonodi) con lo sviluppo di linfopenia. GK riduce l'attività dei componenti del sistema del complemento, viola l'interazione con i mastociti, i macrofagi, perché bloccare il rilascio di sostanze biologicamente attive da loro. Sopprimere la reazione di AG-AG, violare la sintesi di anticorpi.

resistenza all'urto. I GC aumentano la sensibilità dei recettori alle catecolamine, aumentano l'azione pressoria dell'angiotensina II, riducono la permeabilità vascolare, causano la ritenzione di sodio e acqua.

antitossico I GC aumentano la resistenza del corpo agli effetti dannosi degli agenti tossici esogeni ed endogeni: 1) riducono l'attività della fisfolipasi A₂; 2) stabilizzare le membrane cellulari e prevenire la penetrazione delle tossine nei tessuti; 3) accelera l'inattivazione delle tossine nel fegato e la loro escrezione.

GK ha un effetto su formazione del sangue - oltre agli effetti descritti sui leucociti, aumentano il numero di eritrociti e piastrine.

ipotermico l'effetto dell'HA è dovuto a 1) una diminuzione della permeabilità capillare (diminuzione dell'assorbimento di pirogeni esogeni); 2) stabilizzazione del BBB dovuta all'inibizione della ialuronidasi (peggioramento del trasporto di pirogeni nel SNC) 3) una diminuzione della concentrazione di PD nell'ipotalamo (nella regione del centro di termoregolazione).

Principali effetti farmacologici:

- immunosoppressivo o antiallergico

Sfortunatamente, GK causa seri problemi effetti collaterali:

1. Tratto gastrointestinale. Cambiamenti distrofici nella mucosa gastrointestinale: erosione, ulcere (spesso asintomatiche, indolori), complicate da sanguinamento e perforazione. Al centro di - 1) inibizione della sintesi del PD, che regola la produzione di muco e bicarbonato, e 2) catabolico, 3) effetto anti-anabolico

2. Sistema endocrino

- diabete steroideo (se i livelli di zucchero salgono sullo sfondo, quindi prescrivere con insulina)

- ritardo della crescita 1) GK - antagonisti dell'ormone somatotropico, 2) effetto anti-anabolico, specialmente in relazione al tessuto osseo.

- ritardo della pubertà

- disturbi mestruali

3. Sistema cardiovascolare

4. Sistema nervoso centrale

- disturbo del sonno, aumento dell'eccitabilità

5. Sistema immunitario - depressione di immunità, esacerbazione di malattie croniche. Non è possibile inserire vaccini vivi (BCG, poliomielite, ecc.)

6. Sistema muscolo-scheletrico

- osteoporosi, fratture patologiche

- atrofia della pelle, stria, acne

9. Disordini metabolici

- cushingism, per esempio, malattia di cushing

1) deposizione specifica di grasso sottocutaneo

- bilancio negativo dell'azoto

- ipovitaminosi (GK accelera la biotrasformazione di vit. D, A, C, B, ecc.)

La maggior parte delle complicazioni scompare dopo l'interruzione del farmaco. Irreversibili sono:

1. ritardo della crescita nei bambini quando si usa GK> 1,5 anni

2. cataratta sottocapsulare

3. diabete steroideo.

Uno degli effetti collaterali più gravi è l'insufficienza surrenalica secondaria manifestata dopo l'abolizione di perparatov (l'HA ad alte dosi inibisce la sintesi dei propri ormoni fino a completa atrofia della corteccia surrenale (cioè, il substrato che produce GC scompare)).

Sindrome da annullamento glucocorticoide

La gravità della sindrome dipende dal grado di soppressione della funzione della corteccia surrenale. In casi lievi dopo l'abolizione dell'HA in pazienti con debolezza, affaticamento, dolore muscolare, esacerbazione della malattia di base. Nei casi più gravi, si sviluppa la classica crisi addizionale, che si manifesta con vomito, collasso, convulsioni, morte dovuta a insufficienza cardiovascolare acuta.

Prevenzione dell'insufficienza surrenalica secondaria:

1. Nella nomina di GC, è necessario tenere conto del ritmo circadiano della loro produzione (tranne che per le condizioni di emergenza), ad es. la maggior parte della dose è prescritta al mattino.

2. Dopo aver ricevuto la cancellazione HA di più di 10 giorni per produrre una rastremazione (al ritmo di diverse settimane a diversi mesi per ridurre la dose di prednisone 2,5-5 mg ogni 3-5 giorni, con un corso più lungo - 2,5 mg ogni 1-3 settimane).

3. Con un carico aggiuntivo moderato sulle ghiandole surrenali (chirurgia minore, sovraccarico fisico, neuropsicologico) sullo sfondo dell'insufficienza della corteccia surrenale, è necessario aumentare la dose di prednisolone 1,5-2 volte al giorno prima del carico e ridurla al giorno precedente dopo la sua conclusione. A carichi elevati, la dose di HA è aumentata più volte.

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Classificazione dei preparati insulinici

Le insuline sono generalmente classificate per origine (bovina, suina, umana, nonché analoghi dell'insulina umana) e durata dell'azione.

A seconda delle fonti di produzione, si distinguono insuline di origine animale (principalmente preparazioni di insulina di maiale), preparazioni di insulina umana semisintetica (ottenute dall'insulina di maiale mediante trasformazione enzimatica), preparati di insulina umana (DNA ricombinante, prodotto dall'ingegneria genetica).

Per uso medico insulina precedentemente ottenuto principalmente dalle ghiandole pancreas di bovini, poi da ghiandole pancreatiche suina, dato che l'insulina di maiale è più vicina a quella dell'insulina umana. Poiché l'insulina bovina, che differisce dai tre amminoacidi umani, causa spesso reazioni allergiche, oggi non viene praticamente utilizzata. Insulina suina, che differisce da quella dell'aminoacido umano, meno probabilità di causare reazioni allergiche. Nelle preparazioni di insulina medicinali, se la purificazione è insufficiente, possono essere presenti impurità (proinsulina, glucagone, somatostatina, proteine, polipeptidi) che possono causare varie reazioni collaterali. La moderna tecnologia permette di ottenere purificato (monopikovye - cromatograficamente purificato con assegnazione "picco" di insulina), altamente raffinato (monocomponente) e preparazioni cristallizzati di insulina. Dei preparati di insulina animale, è preferibile l'insulina mono-picco derivata dal pancreas dei suini. L'insulina ottenuta dall'ingegneria genetica è pienamente coerente con la composizione aminoacidica dell'insulina umana. [19, p.5]

L'attività dell'insulina è determinata da un metodo biologico (dalla capacità di abbassare la glicemia nei conigli) o da un metodo fisico-chimico (mediante elettroforesi su carta o cromatografia su carta). Per un'unità di azione o un'unità internazionale, prendi un'attività di 0,04082 mg di insulina cristallina. Il pancreas umano contiene fino a 8 mg di insulina (circa 200 U).

Le preparazioni di insulina (vedi Tabella 9) sono suddivise in farmaci corti e ultracorti per la durata dell'azione - imitare la normale secrezione fisiologica di insulina da parte del pancreas in risposta a stimolazione, farmaci di durata media e farmaci a lunga durata d'azione - imitare la secrezione basale (di fondo) dell'insulina, così come i farmaci combinati (combinando entrambe le azioni).

Tabella 9 - Caratteristiche dei preparati insulinici

Insulina ultracorta

Insulina lispro (Humalog), insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), insulina glulisina (Apidra)

Tra 10-20 minuti

Insuline a breve durata d'azione

L'insulina solubile [umana Ingegneria Genetica] (Actrapid HM, Gensulin P Rinsulin R, Humulin regolare), insulino-solubile [umana semisintetico] (Biogulin P Humodar R), insulino-solubile [monocomponente maiale] (Actrapid MC Monodar, Monosuinsulin MK )

Tra 30 e 60 minuti

Insuline di media durata

Insulina isofano [umana Ingegneria Genetica] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N, Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH), insulina isofano [umana semisintetico] (Biogulin H Humodar B), insulina isofano [monocomponente suina] (Monodar B, Protafan MS), sospensione del composto insulino-zinco (Monotard MS)

Insuline a lunga durata d'azione

Insulina glargine (Lantus), insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Preparazioni combinate di insulina (preparati bifasici)

Insulina bifasica [umane] semisintetici (Biogulin 70/30 Humodar K25), insulina bifasica [umana] Ingegneria Genetica (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), insulina aspart bifasica (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Le insuline ad azione ultracorta sono analoghi dell'insulina umana. È noto che l'insulina endogena nelle cellule B pancreatiche, così come le molecole ormonali in soluzioni di insulina a breve durata d'azione, sono polimerizzate e sono esameri. Dopo la somministrazione sottocutanea, le forme esamiche vengono assorbite lentamente e il picco della concentrazione ormonale nel sangue, simile a quello di una persona sana dopo aver mangiato, non può essere creato. Il primo analogo dell'insulina a breve durata d'azione, che viene assorbito dal tessuto sottocutaneo 3 volte più velocemente dell'insulina umana, era l'insulina lispro. Insulina lispro - un derivato di insulina umana ottenuto dalla permutazione dei due residui di amminoacidi nella molecola di insulina (lisina e prolina nelle posizioni 28 e 29 della catena B). La modifica della molecola dell'insulina interrompe la formazione di esameri e fornisce un rapido flusso del farmaco nel sangue. Quasi immediatamente dopo la somministrazione sottocutanea nei tessuti, le molecole di insulina lispro sotto forma di esameri si dissociano rapidamente in monomeri e penetrano nel sangue. Un altro analogo di insulina - insulina aspart - è stato creato sostituendo la prolina in posizione B28 con acido aspartico caricato negativamente. Come l'insulina lispro, dopo la somministrazione sottocutanea, si scompone rapidamente anche nei monomeri. Nell'insulina glulisina, la sostituzione dell'insulina aminoacidica asparagina umana nella posizione B3 per lisina e lisina nella posizione B29 per l'acido glutammico contribuisce anche ad un assorbimento più rapido. Gli analoghi dell'insulina ad azione ultracorta possono essere somministrati immediatamente prima di un pasto o dopo un pasto.

Le insuline a breve durata d'azione (anche chiamate solubili) sono soluzioni in un tampone con valori di pH neutri (6.6-8.0). Sono destinati alla somministrazione sottocutanea, meno frequente - intramuscolare. Se necessario, vengono anche somministrati per via endovenosa. Hanno un effetto ipoglicemico rapido e relativamente breve. L'effetto dopo l'iniezione sottocutanea si verifica dopo 15-20 minuti, raggiunge un massimo dopo 2 ore; la durata totale dell'azione è di circa 6 ore e viene utilizzata principalmente in ospedale durante la determinazione della dose di insulina necessaria per il paziente, e anche quando è richiesto un effetto rapido (urgente) - in coma e precoma diabetici. Quando somministrato per via endovenosa, T1 / 2 è di 5 minuti, quindi, in un coma chetoacidotico diabetico, l'insulina viene somministrata per via endovenosa. I preparati insulinici a breve durata d'azione sono anche usati come agenti anabolizzanti e sono prescritti, di regola, in piccole dosi (4-8 UI 1-2 volte al giorno).

Le insuline di media durata d'azione sono meno solubili, vengono assorbite più lentamente dal tessuto sottocutaneo e, di conseguenza, hanno un effetto più lungo. L'azione prolungata di questi farmaci è ottenuta dalla presenza di un prolungatore speciale - protamina (isofano, protaphan, basale) o zinco. Il rallentamento dell'assorbimento di insulina nei preparati contenenti sospensione di composto di zinco insulina, dovuta alla presenza di cristalli di zinco. NPH-insulina (insulina NPH o isofano) è una sospensione di insulina-protamina (protamina - una proteina isolata da Milt di pesce) in un rapporto stechiometrico.

Da insuline ad azione prolungata riferisce insulina glargine - un analogo di insulina umana prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante - il primo tipo di insulina, che non ha alcuna azione di picco pronunciato. Insulina glargine è prodotta da due modifiche della molecola di insulina: la sostituzione in posizione 21 della catena A (asparagina) per glicina e l'aggiunta di due residui di arginina al C-terminale della catena B. Il farmaco è una soluzione limpida con un pH di 4. Il pH acido stabilizza gli esameri di insulina e fornisce un assorbimento lungo e prevedibile del farmaco dal tessuto sottocutaneo. Tuttavia, a causa del pH acido, l'insulina glargine non può essere combinata con insuline a breve durata d'azione con pH neutro. Una singola iniezione di insulina glargine fornisce un controllo glicemico non picco 24 ore. La maggior parte delle preparazioni di insulina hanno un "picco" di azione, contrassegnato quando la concentrazione di insulina nel sangue raggiunge il massimo. L'insulina glargine non ha un picco pronunciato, poiché viene rilasciata nel flusso sanguigno ad un ritmo relativamente costante. [19, pp.8-9]

Preparati a base di insulina di azione prolungata sono disponibili in varie forme di dosaggio che hanno un effetto ipoglicemico di diversa durata (da 10 a 36 ore). L'effetto prolungato riduce il numero di iniezioni giornaliere. Di solito vengono prodotti sotto forma di sospensioni, somministrati solo per via sottocutanea o intramuscolare. Negli stati di coma diabetico e pre-comatosi non vengono usati farmaci prolungati.

I preparati combinati di insulina sono sospensioni composte da insulina neutra solubile a breve durata d'azione e insulina isofano (durata media dell'azione) in alcuni rapporti. Questa combinazione di insuline di diversa durata d'azione in un'unica preparazione consente al paziente di risparmiare su due iniezioni con l'uso separato di farmaci. [19, p.10]