dapagliflozin

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Descrizione del principio attivo Dapagliflozin / Dapagliflozinum.

Formula: C21H25ClO6, nome chimico: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-cloro-3- (4-etossibenzil) fenil] -6- (idrossimetil) tetraidro-2H-pirano-3,4, 5-triolo.
Gruppo farmacologico: metabolici / ipoglicemici sintetici e altri mezzi.
Azione farmacologica: ipoglicemizzante.

Proprietà farmacologiche

Dapagliflozin è un potente inibitore reversibile selettivo (la costante di inibizione è 0,55 nM) del cotrasportatore di sodio glucosio del secondo tipo. Il cotrasportatore di glucosio di sodio del secondo tipo viene espresso selettivamente nei reni e non viene rilevato in più di 70 altri tessuti del corpo (inclusi muscolo scheletrico, fegato, tessuto adiposo, vescica, ghiandole mammarie, cervello). Il cotrasportatore di glucosio di sodio del secondo tipo è il vettore principale coinvolto nel processo di ricaptazione del glucosio nei tubuli renali. Il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali nei pazienti con diabete di tipo 2 continua nonostante l'iperglicemia. Dapagliflozin, inibendo il trasferimento renale di glucosio, riduce il suo riassorbimento nei tubuli dei reni, che porta all'eliminazione del glucosio da parte dei reni. Di conseguenza, il livello di glucosio a digiuno e dopo aver mangiato e l'emoglobina glicosilata nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 diminuisce. L'effetto glucosurico (escrezione di glucosio nelle urine) si nota già dopo l'assunzione della prima dose di dapagliflozin, persiste per il giorno successivo e dura per la durata del trattamento. La quantità di glucosio che viene escreta dai reni a causa di questo meccanismo dipende dalla velocità di filtrazione glomerulare e dalla concentrazione di glucosio nel sangue. Dapagliflozin non interferisce con la normale formazione di glucosio endogeno in risposta all'ipoglicemia. L'effetto di dapagliflozin non dipende dalla sensibilità all'insulina e dalla sua secrezione. Negli studi clinici con dapagliflozin è stato osservato un miglioramento della funzione delle cellule beta. L'inibizione del cotrasporto del glucosio di sodio dapagliflozin è accompagnata da deboli effetti diuretici e transitori natriuretici. L'escrezione di glucosio da parte dei reni, causata da dapagliflozin, è accompagnata da perdita di calorie e perdita di peso. Dapagliflozin non influenza altri trasportatori di glucosio che trasferiscono il glucosio ai tessuti periferici ed è più di 1.400 volte più selettivo per il cotrasportatore di sodio glucosio del secondo tipo rispetto al primo trasportatore di glucosio di sodio di tipo, che è il principale trasportatore nell'intestino ed è responsabile per assorbimento del glucosio.
Quando dapagliflozin è stato assunto da pazienti con diabete di tipo 2 e volontari sani, la quantità di glucosio escreta dai reni è aumentata. Assumendo il farmaco in una dose di 10 mg al giorno per 12 settimane da pazienti con diabete mellito di tipo 2 al giorno, i reni hanno espulso circa 70 g di glucosio (che corrisponde a 280 kcal al giorno). Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che hanno assunto dapagliflozin per un lungo periodo (fino a 2 anni) ad una dose di 10 mg al giorno, l'escrezione di glucosio è stata mantenuta per tutto il trattamento.
Quando si utilizza dapagliflozin, l'escrezione di glucosio da parte dei reni porta anche ad un aumento del volume delle urine e della diuresi osmotica. L'aumento del volume delle urine in pazienti con diabete di tipo 2 che hanno assunto dapagliflozin alla dose di 10 mg al giorno è stato mantenuto per 12 settimane ed è stato di circa 375 ml al giorno. Un aumento del volume delle urine è stato accompagnato da un transitorio e un leggero aumento dell'escrezione renale di sodio, che non ha portato a un cambiamento nel livello di sodio nel plasma.
Quando ingerito, dapagliflozin viene completamente e rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Dapagliflozin può essere assunto sia durante che fuori dai pasti. La massima concentrazione di dapagliflozin nel siero viene solitamente raggiunta entro 2 ore dall'ingestione a stomaco vuoto. I valori della concentrazione massima e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano in proporzione alla dose di dapagliflozin. Quando ingerito 10 mg del farmaco, la biodisponibilità assoluta di dapagliflozin è del 78%. Mangiare ha avuto un effetto moderato sulla farmacocinetica di dapagliflozin in volontari sani. Gli alimenti ricchi di grassi, confrontati con il digiuno, hanno ridotto la concentrazione massima di dapagliflozin del 50%, hanno allungato il tempo per raggiungere la concentrazione sierica massima di circa 1 ora, ma non hanno influenzato l'area sotto la curva concentrazione-tempo. Questi cambiamenti non sono clinicamente significativi. Dapagliflozin si lega alle proteine ​​plasmatiche di circa il 91%; questo indicatore non è cambiato in pazienti con varie malattie, ad esempio con funzionalità epatica o renale compromessa. Dapagliflozin è un glucoside legato al C, il cui aglicone è legato al glucosio da un legame carbonio-carbonio, questo garantisce la sua stabilità contro le glucosidasi. Dapagliflozin è metabolizzato per formare un metabolita per lo più inattivo, dapagliflozin-3-O-glucuronide. Dapagliflozin-3-O-glucuronide è formato con la partecipazione dell'enzima uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A9, che è presente nei reni e nel fegato, e gli isoenzimi del citocromo CYP sono meno coinvolti nel metabolismo. Quando somministrato con 50 mg di dapagliflozin, etichettato con carbone radioattivo, il 61% della dose assunta viene metabolizzato in dapagliflozin-3-O-glucuronide, che rappresenta il 42% della radioattività sierica totale. Il dapagliflozin immodificato rappresenta il 39% della radioattività sierica totale. I restanti metaboliti separatamente non superano il 5% della radioattività sierica totale. Dapagliflozin-3-O-glucuronide e altri metaboliti non hanno un'azione farmacologica. Dopo una singola dose di dapagliflozin per via orale alla dose di 10 mg, l'emivita media da plasma nei volontari sani era di 12,9 ore. Dapagliflozin ed i suoi metaboliti sono principalmente escreti dai reni, meno del 2% viene escreto invariato. Quando somministrato con 50 mg di dapagliflozin marcato con carbonio radioattivo, il 96% della radioattività è stato rilevato: nelle urine - 75%, nelle feci - 21%. Circa il 15% della radioattività, rilevata nelle feci, era immodificata dapagliflozin.
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, i valori medi della concentrazione massima e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo di dapagliflozin erano, rispettivamente, del 12% e del 36% più elevati rispetto ai volontari sani. Queste differenze non sono clinicamente significative, pertanto, in caso di insufficienza epatica, non è richiesta una lieve e moderata gravità dell'adattamento della dose di dapagliflozin. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), i valori medi della concentrazione massima e dell'area sotto la curva di concentrazione - il tempo di dapagliflozin erano, rispettivamente, del 40% e del 67% in più rispetto ai volontari sani.
In equilibrio, l'esposizione sistemica di dapagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale lieve, moderata o grave, determinata dalla clearance dello yogexolo, era del 32%, 60% e 87%, rispettivamente, più alta rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 e normale funzione renale. Il livello di glucosio, che viene escreto dai reni durante il giorno in cui dapagliflozin viene assunto in equilibrio, dipende dallo stato funzionale dei reni. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzione renale normale e con insufficienza renale lieve, moderata e grave, 85, 52, 18, 11 g di glucosio sono stati derivati ​​al giorno, rispettivamente. Non è noto se l'emodialisi abbia un effetto sull'esposizione a dapagliflozin. Non ci sono state differenze nel legame di dapagliflozin alle proteine ​​plasmatiche in volontari sani e in pazienti con insufficienza renale di varia gravità.
Non vi è stato alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione a dapagliflozin in pazienti di età inferiore ai 70 anni (non tenendo conto di altri fattori diversi dall'età). Ma possiamo aspettarci un aumento dell'esposizione di dapagliflozin a causa di una diminuzione della funzionalità renale, che è associata con l'età. I dati sull'esposizione in pazienti di età superiore a 70 anni non sono sufficienti.
Non ci sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica di dapagliflozin tra i rappresentanti delle razze caucasica, mongoloide e negroide.
Nelle donne in equilibrio, il valore medio dell'area sotto la curva di concentrazione è che il tempo di dapagliflozin è maggiore del 22% rispetto a quello negli uomini.
Con un aumento del peso corporeo, si notano valori di esposizione inferiori a dapagliflozin. Pertanto, nei pazienti con bassa massa corporea, potrebbe esserci un leggero aumento dell'esposizione a dapagliflozin e nei pazienti con aumento della massa corporea, una diminuzione dell'esposizione del farmaco. Ma queste differenze non sono clinicamente significative.

testimonianza

Diabete di tipo 2 oltre all'esercizio fisico e alla dieta per migliorare il controllo glicemico in monoterapia; iniziare il trattamento combinato con metformina, con l'opportunità di questo trattamento; aggiunte al trattamento con metformina, derivati ​​sulfonilurea (inclusa in associazione con metformina), inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (inclusa in associazione con metformina), tiazolidinedione, insulina (anche in combinazione con uno o due preparati orali ipoglicemici) in assenza di adeguato controllo glicemico su questo trattamento.

Il metodo di applicazione di dapagliflozin e dose

Dapagliflozin è assunto per via orale, indipendentemente dal pasto. Il dosaggio del farmaco è impostato individualmente. La dose raccomandata del farmaco è di 10 mg una volta al giorno.
Con lievi o moderate violazioni dello stato funzionale del fegato non è necessario aggiustare la dose di dapagliflozin. Per la funzionalità epatica gravemente compromessa, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg; La dose può essere aumentata a 10 mg con una buona tollerabilità.
L'efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzione dei reni. In caso di disfunzione renale lieve non è necessario aggiustare la dose del farmaco. Con insufficienza renale moderata, l'efficacia della terapia è ridotta e, per i disturbi gravi, è molto probabilmente assente. Dapagliflozin è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina inferiore a 60 ml / min o velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 60 ml / min / 1,73 m2) o con insufficienza renale allo stadio terminale. Tra i pazienti con insufficienza renale moderata che hanno ricevuto dapagliflozin, c'è stato un aumento della concentrazione di fosforo, creatinina, ormone paratiroideo e ipotensione arteriosa.
Per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si condivide dapagliflozin con preparazioni di insulina o farmaci che aumentano la secrezione di insulina (ad esempio derivati ​​sulfonilurea), può essere necessario ridurre la dose di farmaci insulinici o di farmaci che aumentano la secrezione di insulina.
Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale: prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin e almeno una volta all'anno successivamente, prima dell'uso di farmaci concomitanti che possono ridurre la funzionalità renale e periodicamente in seguito; in violazione dello stato funzionale dei reni, vicino a gravità moderata, almeno da 2 a 4 volte l'anno.
Dapagliflozin aumenta la diuresi, che è accompagnata da una leggera diminuzione della pressione sanguigna. Nei pazienti con un'alta concentrazione di glucosio nel sangue, l'effetto diuretico potrebbe essere più pronunciato.
Si deve prestare attenzione nei pazienti per i quali la riduzione della pressione arteriosa indotta da dapagliflozin può rappresentare un rischio, per esempio, in pazienti con anamnesi di ipotensione arteriosa, anamnesi di malattia cardiovascolare, in pazienti sottoposti a trattamento antipertensivo o in pazienti anziani.
Quando si utilizza dapagliflozin, si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del volume ematico circolante e del livello di elettrolita (ad esempio, misurazione della pressione sanguigna, esame fisico, test di laboratorio, incluso ematocrito) sullo sfondo di condizioni associate che possono portare a una diminuzione del volume ematico circolante. Con una diminuzione del volume ematico circolante, è necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di dapagliflozin prima di correggere questa condizione.
Secondo studi su animali, dapagliflozin non ha mostrato proprietà mutagene o cancerogene. Considerando i casi di sviluppo di tumori di vari sistemi di organi, il rischio relativo associato a dapagliflozin era superiore a 1 per alcuni tumori (seno, prostata, vescica) e inferiore a 1 per gli altri (ad esempio, sistema linfatico, sangue, sistema urinario, ovaie), generalmente senza aumentare il rischio di sviluppare tumori associati a dapagliflozin. Il rischio aumentato o diminuito non era statisticamente significativo per qualsiasi sistema di organi. Data la mancanza di informazioni sullo sviluppo dei tumori negli studi preclinici, nonché il breve periodo di latenza tra la prima esposizione di dapagliflozin e la diagnosi del tumore, la relazione causale è valutata come improbabile. Poiché lo squilibrio numerico dei tumori della vescica, della mammella, della ghiandola prostatica richiede un'attenzione particolare, lo studio di questo problema sarà proseguito nell'ambito degli studi post-registrazione.
Nel trattamento della pielonefrite o urosepsis, è necessario considerare la possibilità di interruzione temporanea del trattamento con dapagliflozin, poiché l'escrezione di glucosio da parte dei reni può essere accompagnata da un aumentato rischio di sviluppare infezioni del tratto urinario.
È più probabile che i pazienti più anziani abbiano una funzionalità renale compromessa e / o l'uso di farmaci antipertensivi che possono agire sulla funzione renale (ad esempio, antagonisti del recettore dell'angiotensina II tipo 1, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina).
Nel gruppo di pazienti over 65, la maggior parte dei pazienti trattati con dapagliflozin ha sviluppato reazioni avverse associate a funzionalità renale compromessa o insufficienza renale rispetto al placebo. L'evento avverso più frequente associato a compromissione della funzionalità renale è stato un aumento della creatinina plasmatica, la maggior parte dei casi era reversibile e transitoria.
Nei pazienti anziani, il rischio di riduzione circolatoria del volume ematico può essere maggiore e nei pazienti anziani i diuretici sono più probabili. Tra i pazienti di età superiore ai 65 anni nella maggior parte dei pazienti trattati con dapagliflozin sono state osservate reazioni avverse associate a una diminuzione del volume ematico circolante. L'esperienza con l'uso del farmaco in pazienti di età superiore ai 75 anni è limitata. È controindicato iniziare il trattamento con dapagliflozin in questa popolazione di pazienti.
L'esperienza sull'uso di dapagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco cronico della classe funzionale I-II secondo la classificazione della New York Heart Association è limitata. Negli studi clinici, dapagliflozin non è stato usato in pazienti con insufficienza cardiaca cronica della classe funzionale III - IV secondo la classificazione della New York Heart Association.
Quando si utilizza dapagliflozin, è stato osservato un aumento dell'ematocrito, pertanto è necessario prestare attenzione nei pazienti con un aumentato valore di ematocrito.
Nei pazienti che assumono dapagliflozin, i risultati del test del glucosio nelle urine saranno positivi a causa del meccanismo d'azione del farmaco.
Non sono stati condotti studi sull'effetto di dapagliflozin sulla capacità di guidare macchinari e veicoli.

Controindicazioni

Ipersensibilità, chetoacidosi diabetica, diabete mellito di tipo 1, insufficienza renale allo stadio terminale, insufficienza renale grave da moderata a severa (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 60 ml / min / 1,73 m2), uso combinato di diuretici dell'ansa, volume ematico circolante ridotto (ad esempio, malattie acute (come malattie gastrointestinali)), gravidanza, periodo di allattamento al seno, età inferiore ai 18 anni (sicurezza ed efficacia non accertate), pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni e (per iniziare il trattamento), intolleranza ereditaria al lattosio, deficit di lattasi, intolleranza al glucosio-galattosio.

Restrizioni all'uso di

Grave insufficienza epatica, rischio di riduzione circolatoria del volume ematico, infezione del tratto urinario, aumento dell'ematocrito, insufficienza cardiaca cronica, pazienti anziani.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

L'uso di dapagliflozin è controindicato durante la gravidanza e durante l'allattamento. L'uso di dapagliflozin durante la gravidanza non è stato studiato. Durante la diagnosi della gravidanza, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Non è noto se dapagliflozin e / o i suoi metaboliti nel latte materno siano escreti, il rischio per il bambino non può essere escluso.

Effetti collaterali di Dapagliflozin

Sistema urinario: vulvovaginite, balanite, infezione del tratto urinario, infezione fungina vulvovaginale, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale, infezione fungina degli organi genitali, candidosi genitale, balanite candidale, infezione del pene, vaginite batterica, vulvite, ascesso, adenodenalite, infezione vulvovaginale, poliuria, nicturia, pollachiuria, aumento della diuresi.
L'apparato digerente: nausea, stitichezza, epatite da farmaci, epatite autoimmune.
Dati di laboratorio e strumentali: dislipidemia, aumento dell'ematocrito, aumento della concentrazione di creatinina nel sangue, aumento della concentrazione di urea nel sangue, ipoglicemia, aumento della concentrazione di ormone paratiroideo.
Altro: aumento della sudorazione, mal di schiena, diminuzione del volume circolante del sangue, sete, vertigini, rash, disidratazione, ipovolemia, ipotensione, reazioni allergiche.

Interazione dapagliflozina con altre sostanze

Studi sulla partecipazione di volontari sani nella regione glimepiride, metformina, pioglitazone, sitagliptin.
Negli studi sulle interazioni che coinvolgono volontari sani che hanno assunto per lo più una dose singola di dapagliflozin, dapagliflozin non ha influenzato la farmacocinetica del warfarin o l'effetto anticoagulante, che è valutato in base al rapporto internazionalmente normalizzato.
Negli studi sulle interazioni con volontari sani che hanno assunto per lo più una dose singola di dapagliflozin, dapagliflozin non ha influenzato la farmacocinetica della digossina.
Non si prevedono interazioni clinicamente significative quando dapagliflozin viene usato con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital.
Quando si usano insieme dapagliflozin e acido mefenamico, l'esposizione sistemica a dapagliflozin è aumentata del 55%, ma senza un effetto clinicamente significativo sull'escrezione giornaliera di glucosio da parte dei reni.
Quando dapagliflozin e rifampicina sono stati usati insieme, l'esposizione sistemica a dapagliflozin è stata ridotta del 22%, ma senza un effetto clinicamente significativo sull'escrezione giornaliera di glucosio da parte dei reni.
Negli studi sulle interazioni con volontari sani che hanno assunto per lo più una dose singola di dapagliflozin, la simvastatina non ha influenzato la farmacocinetica di dapagliflozin. L'uso di una singola dose di dapagliflozin 20 mg e simvastatina ha determinato un aumento dell'area sotto la curva di concentrazione - il tempo di simvastatina del 19% e acido simvastatinico del 31%.
Dapagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici del ciclo e tiazidici e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa e disidratazione.
Il metabolismo di dapagliflozin è dovuto principalmente alla coniugazione di glucuronide sotto l'azione dell'uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A9. Studi in vitro dapagliflozin non inibite isoenzimi del citocromo P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, e non induce gli isoenzimi del CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Pertanto, non si prevede che dapagliflozin agisca sulla clearance metabolica dei farmaci concomitanti metabolizzati da questi isoenzimi.
Tra l'uso di insulina e farmaci che aumentano la secrezione di insulina, l'ipoglicemia può svilupparsi. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, mentre dapagliflozin viene somministrato con preparazioni di insulina o farmaci che aumentano la secrezione di insulina, potrebbe essere necessario ridurre la dose di farmaci insulinici o di farmaci che aumentano la secrezione di insulina.
Non sono stati studiati gli effetti della dieta, del fumo, dell'alcool e dell'assunzione di preparati a base di erbe sui parametri della farmacocinetica di dapagliflozin.

overdose

Dapagliflozin è ben tollerato da volontari sani ed è sicuro se assunto una volta in dosi fino a 500 mg (50 volte la dose raccomandata). Il glucosio è stato determinato nelle urine dopo l'assunzione del farmaco (dopo aver assunto una dose di 500 mg per almeno 5 giorni), mentre non vi sono stati casi di squilibrio elettrolitico, ipotensione, disidratazione e un effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc. L'incidenza dell'ipoglicemia era simile alla frequenza con il placebo. Negli studi clinici condotti su volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2 che assumevano il farmaco una volta in dosi fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata) per 14 giorni, la frequenza dell'ipoglicemia era leggermente superiore rispetto al placebo e non dipendeva dalla dose. L'incidenza di reazioni avverse, compresa ipotensione arteriosa e disidratazione, era simile alla frequenza nel gruppo placebo, senza variazioni clinicamente significative dose-dipendenti dei parametri di laboratorio, compresi i biomarcatori della funzione renale, le concentrazioni di elettroliti nel plasma.
In caso di sovradosaggio dapagliflozin, deve essere effettuato un trattamento di supporto, tenendo conto delle condizioni del paziente. L'escrezione di Dapagliflozin attraverso l'emodialisi non è stata studiata.

Dapagliflozin (Dapagliflozin)

Il contenuto

Nome russo

Nome latino della sostanza Dapagliflozin

Nome chimico

Formula lorda

Gruppo farmacologico di sostanza Dapagliflozin

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Sostanze caratteristiche Dapagliflozin

L'agente orale ipoglicemico è un inibitore del glucosio cotrasportatore dipendente dal sodio di tipo 2 (SGLT2).

farmacologia

Inibitore reversibile selettivo del cotrasportatore di glucosio sodico di tipo 2 (SGLT2) (costante di inibizione (K_io) - 0,55 nmol). SGLT2 è espresso in modo selettivo nei reni e non si trova in più di 70 altri tessuti del corpo (compresi fegato, muscoli scheletrici, tessuto adiposo, ghiandole mammarie, vescica e cervello). SGLT2 è il principale vettore coinvolto nel processo di riassorbimento del glucosio nei tubuli renali. Il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 continua nonostante l'iperglicemia. Inibendo il trasferimento renale di glucosio, dapagliflozin riduce il suo riassorbimento nei tubuli renali, che porta all'eliminazione del glucosio da parte dei reni. Il risultato di dapagliflozin è una diminuzione delle concentrazioni di glucosio a digiuno e post-prandiale, nonché una diminuzione della concentrazione di emoglobina glicosilata in pazienti con diabete di tipo 2.

L'escrezione del glucosio (effetto glucosurico) si osserva già dopo la prima dose, persiste nelle 24 ore successive e dura per la durata della terapia. La quantità di glucosio escreto dai reni a causa di questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e GFR. Dapagliflozin non interferisce con la normale produzione endogena di glucosio in risposta all'ipoglicemia. L'effetto di dapagliflozin non dipende dalla secrezione di insulina e dalla sensibilità all'insulina. Negli studi clinici con dapagliflozin è stato notato un miglioramento della funzionalità delle cellule beta (test HOMA, valutazione del modello omeostatico).

L'escrezione di glucosio da parte dei reni, causata da dapagliflozin, è accompagnata da perdita di calorie e perdita di peso. L'inibizione del cotrasporto del glucosio di sodio dapagliflozin è accompagnata da un debole effetto diuretico e transitorio natriuretico.

Dapagliflozin non influisce su altri trasportatori di glucosio che trasportano il glucosio ai tessuti periferici, ed è più di 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore nell'intestino, responsabile dell'assorbimento del glucosio.

Dopo che dapagliflozin è stato assunto da volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2, è stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto dai reni. Durante la somministrazione di dapagliflozin alla dose di 10 mg / die per 12 settimane, circa 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti dai reni (che corrisponde a 280 kcal / die). Nei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto dapagliflozin alla dose di 10 mg / die per un lungo periodo (fino a 2 anni), l'escrezione di glucosio è stata mantenuta per tutto il corso della terapia.

L'escrezione di glucosio da parte dei reni con dapagliflozin porta anche a diuresi osmotica e aumento del volume delle urine. L'aumento del volume urinario nei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto dapagliflozin alla dose di 10 mg / die è stato mantenuto per 12 settimane ed è stato di circa 375 ml / die.

L'aumento del volume delle urine è stato accompagnato da un piccolo e transitorio aumento dell'escrezione di sodio da parte dei reni, che non ha portato ad un cambiamento nella concentrazione di sodio nel siero. Un'analisi pianificata dei risultati di 13 studi controllati verso placebo ha mostrato una riduzione della SBP di 3,7 mm Hg. Art. e papà a 1,8 mm Hg. Art. alla 24a settimana di trattamento con dapagliflozin alla dose di 10 mg / die, rispetto a una diminuzione di SBP e DAD di 0,5 mm Hg. Art. nel gruppo placebo. Una riduzione della pressione arteriosa simile è stata osservata durante 104 settimane di trattamento.

Quando si utilizza dapagliflozin in una dose di 10 mg / die in pazienti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato e ipertensione arteriosa, ricevendo bloccanti del recettore dell'angiotensina II, ACE-inibitori, inclusi in combinazione con altri farmaci antipertensivi, si è osservata una diminuzione dell'Hb glicata del 3,1% e una diminuzione della SBP di 4,3 mm Hg. Art. dopo 12 settimane di terapia rispetto al placebo.

Assorbimento. Dopo l'ingestione, dapagliflozin è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale e può essere assunto sia durante che fuori dal pasto. C_max di solito raggiunto entro 2 ore dopo l'ingestione a stomaco vuoto. Valori C_max e AUC aumentano in proporzione alla dose di dapagliflozin. La biodisponibilità assoluta di dapagliflozin quando somministrata per via orale alla dose di 10 mg è del 78%. Mangiare ha avuto un effetto moderato sulla farmacocinetica di dapagliflozin in volontari sani. Mangiare alto contenuto di grassi ridotto C_max dapagliflozin 50%, allungato T_max per circa 1 ora, ma non ha influenzato l'AUC rispetto al digiuno. Questi cambiamenti non sono clinicamente significativi.

Distribuzione. Dapagliflozin è legato per circa il 91% alle proteine ​​plasmatiche. In pazienti con varie malattie, come quelli con funzionalità renale o epatica compromessa, questo indicatore non è cambiato.

Metabolismo. Dapagliflozin è un glicoside C-linked il cui aglicone è legato al glucosio da un legame carbonio-carbonio, che garantisce la sua stabilità contro le glucosidasi. T medio_1/2 nei volontari sani, 12,9 ore dopo una singola dose di dapagliflozin per via orale alla dose di 10 mg. Dapagliflozin è metabolizzato per formare principalmente il metabolita inattivo dapagliflozin-3-O-glucuronide.

Dopo ingestione di 50 mg di 14 C-dapagliflozin, il 61% della dose accettata viene metabolizzata a dapagliflozin-3-O-glucuronide, che rappresenta il 42% della radioattività plasmatica totale (secondo l'AUC _0-12). Dapagliflozin immutato rappresenta il 39% della radioattività plasmatica totale. Le parti degli altri metaboliti non superano il 5% della radioattività plasmatica totale. Dapagliflozin-3-O-glucuronide e altri metaboliti non hanno un effetto farmacologico. Dapagliflozin-3-O-glucuronide è formato dall'enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A9 (UGT1A9), che è presente nel fegato e nei reni, e gli isoenzimi del citocromo CYP sono coinvolti nel metabolismo in misura minore.

Ritiro. Dapagliflozin ei suoi metaboliti sono escreti principalmente dai reni e solo meno del 2% sono escreti invariati. Dopo aver assunto 50 mg di 14 C-dapagliflozin, è stato rilevato il 96% della radioattività: il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Circa il 15% della radioattività riscontrata nelle feci era immodificata dapagliflozin.

Gruppi di pazienti speciali

Funzionalità renale compromessa. Nello stato di equilibrio (AUC medio), l'esposizione sistemica di dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale lieve, moderata o grave (determinata dalla clearance del yokexol) era del 32, 60 e 87% superiore rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzione renale normale, rispettivamente. La quantità di glucosio escreto dai reni durante il giorno durante l'assunzione di dapagliflozin in uno stato di equilibrio dipendeva dallo stato della funzione renale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale e con insufficienza renale lieve, moderata o grave, 85, 52, 18 e 11 g di glucosio, rispettivamente, sono stati rimossi al giorno. Non ci sono state differenze nel legame di dapagliflozin alle proteine ​​plasmatiche in volontari sani e in pazienti con insufficienza renale di varia gravità. Non è noto se l'emodialisi influenzi l'esposizione di dapagliflozin.

Disfunzione epatica In pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, valori medi di C_max e l'AUC di dapagliflozin erano, rispettivamente, del 12 e del 36% in più rispetto ai volontari sani. Queste differenze non sono clinicamente significative, pertanto non è necessario regolare la dose di dapagliflozin in insufficienza epatica lieve e moderata. Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C sulla scala Child-Pugh), valori medi di C_max e l'AUC di dapagliflozin era rispettivamente del 40 e del 67% più alta, rispetto ai volontari sani.

Età avanzata (> 65 anni). Non vi è stato alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione in pazienti di età inferiore ai 70 anni (a meno che non siano stati presi in considerazione fattori diversi dall'età). Tuttavia, è possibile prevedere un aumento dell'esposizione a causa di una diminuzione della funzionalità renale associata all'età. I dati sull'esposizione in pazienti di età superiore ai 70 anni sono insufficienti.

Paul. Nelle donne, l'AUC media in equilibrio è del 22% superiore a quella negli uomini.

Race. Non ci sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica tra i rappresentanti delle razze Caucasoide, Negroide e Mongoloide.

Peso corporeo Contrassegnati valori di esposizione più bassi per un aumento del peso corporeo. Pertanto, in pazienti con bassa massa corporea, potrebbe esserci un leggero aumento dell'esposizione e nei pazienti con aumento della massa corporea si può osservare una diminuzione dell'esposizione a dapagliflozin. Tuttavia, queste differenze non sono clinicamente significative.

Uso della sostanza Dapagliflozin

Diabete di tipo 2 oltre alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico come:

- aggiunte alla terapia con metformina, derivati ​​sulfonilurea (anche in associazione con metformina), tiazolidinedioni, inibitori DPP-4 (inclusa in associazione con metformina), preparati insulinici (anche in combinazione con uno o due farmaci ipoglicemizzanti per somministrazione orale) in assenza di adeguato controllo glicemico;

- iniziare la terapia di associazione con metformina con l'appropriatezza di questa terapia.

Controindicazioni

Aumento della sensibilità individuale a dapagliflozin; diabete di tipo 1; chetoacidosi diabetica; insufficienza renale da moderata a grave (GFR 2) o insufficienza renale allo stadio terminale; gravidanza e allattamento al seno; età fino a 18 anni (sicurezza ed efficacia non studiate); pazienti che assumono diuretici dell'ansa (vedere "Interazione"), o con una BCC ridotta, ad esempio a causa di malattie acute (come ad esempio il tratto gastrointestinale); pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni (per iniziare la terapia).

Restrizioni all'uso di

Grave insufficienza epatica; infezione del tratto urinario; rischio di calo delle BCC; insufficienza cardiaca cronica; aumento dell'ematocrito.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - C.

Dapagliflozin controindicato durante la gravidanza (l'uso durante la gravidanza non è stato studiato). Se viene diagnosticata una gravidanza, la terapia con dapagliflozin deve essere interrotta.

Non è noto se dapagliflozin e / o i suoi metaboliti inattivi nel latte materno. Il rischio per i neonati / i bambini non può essere escluso. Dapagliflozin controindicato durante l'allattamento.

Effetti collaterali di Dapagliflozin

Panoramica del profilo di sicurezza

L'analisi pre-pianificata dei dati aggregati includeva i risultati di 12 studi controllati verso placebo in cui 1.193 pazienti hanno assunto dapagliflozin alla dose di 10 mg e 1.393 pazienti hanno ricevuto placebo.

L'incidenza complessiva di eventi avversi (terapia a breve termine) in pazienti che assumevano dapagliflozin alla dose di 10 mg era simile a quella nel gruppo placebo. Il numero di eventi avversi che hanno portato all'interruzione della terapia era piccolo ed equilibrato tra i gruppi di trattamento. Gli eventi avversi più frequenti che hanno portato all'abolizione della terapia con dapagliflozin alla dose di 10 mg sono stati un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue (0,4%), infezione del tratto urinario (0,3%), nausea (0,2%), capogiri (0, 2%) e rash (0,2%). In un paziente che ha assunto dapagliflozin, lo sviluppo di un evento avverso da parte del fegato è stato diagnosticato con epatite farmacologica e / o epatite autoimmune.

La reazione avversa più frequente è stata l'ipoglicemia, il cui sviluppo dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata in ciascuno studio. L'incidenza di lieve ipoglicemia è stata simile nei gruppi di trattamento, incluso il placebo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse riportate negli studi clinici controllati verso placebo (terapia a breve termine fino a 24 settimane, indipendentemente dall'uso di ulteriori agenti ipoglicemizzanti). Nessuno di questi era dose dipendente. La frequenza di reazioni indesiderabili è presentata nella forma della seguente gradazione: molto spesso (≥1 / 10); spesso (≥1 / 100, 1,2, infezione del tratto urinario 1; raramente - prurito vulvovaginale.

Metabolismo e malnutrizione: molto spesso - ipoglicemia (se usato in combinazione con un derivato del sulfonilurea o insulina) 1; raramente - diminuzione in BCC 1,4, sete.

Dal tratto digestivo: raramente - costipazione.

Da parte della pelle e dei tessuti sottocutanei: raramente - sudorazione eccessiva.

Da parte del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: spesso - mal di schiena.

Da parte dei reni e delle vie urinarie: spesso - disuria, poliuria 3; raramente - nocturia.

Dati di laboratorio e strumentali: dislipidemia 5, aumento dell'ematocrito 6; aumentando la concentrazione di creatinina nel sangue, aumentando la concentrazione di urea nel sangue.

1 Vedere la sottosezione pertinente di seguito per ulteriori informazioni.

2 Vulvovaginiti, balanitis e le infezioni genitali come includere, per esempio, i seguenti termini preferiti predeterminate: infezioni vulvovaginali funghi, infezioni vaginali, balanite, infezioni vaginali fungine, candidosi vulvovaginale, vulvovaginale, candida balanite, candidosi genitale, infezione vaginale, l'infezione è genitale corpi di uomini, infezione del pene, vulva, vaginiti batteriche, ascesso vulvare.

3 La poliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria e aumento della diuresi.

4 La riduzione di BCC include, ad esempio, i seguenti termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione arteriosa.

5 La variazione media dei seguenti indicatori in percentuale dei valori basali nel gruppo dapagliflozin di 10 mg e del gruppo placebo, rispettivamente, era: totale Xc - 1,4 rispetto a -0,4%, Xc-HDL - 5,5 rispetto al 3,8%, Xc-LDL - 2,7 rispetto al -1,9%, trigliceridi -5,4 rispetto a -0,7%.

6 La variazione media dell'ematocrito rispetto ai valori basali era del 2,15% nel gruppo dapagliflozin 10 mg rispetto a -0,4% nel gruppo placebo.

Descrizione di singole reazioni indesiderate

L'ipoglicemia. L'incidenza dell'ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata in ogni studio.

Negli studi su dapagliflozin in monoterapia, la terapia combinata con metformina fino a 102 settimane, l'incidenza di ipoglicemia lieve era simile (2) in una proporzione maggiore di pazienti trattati con dapagliflozin, sono state osservate aumentate concentrazioni di creatinina, fosforo, PTH e ipotensione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Dapagliflozin è controindicato in pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (creatinina C 2). Dapagliflozin non è stato studiato in caso di insufficienza renale grave (Cl creatinina 2) o malattia renale allo stadio terminale.

Si raccomanda di monitorare la funzione renale come segue:

- prima dell'inizio della terapia con dapagliflozin e almeno una volta all'anno in seguito (vedere "Effetti collaterali", "Farmacodinamica" e "Farmacocinetica");

- prima dell'inizio dei farmaci concomitanti, che possono ridurre la funzione dei reni e periodicamente dopo;

- in violazione della funzione renale, gravità da vicino a moderata, almeno 2-4 volte l'anno. Con una diminuzione della funzionalità renale al di sotto del valore di Cl di creatinina 2, dapagliflozin deve essere sospeso.

Pazienti con insufficienza epatica

Negli studi clinici sono stati ottenuti dati limitati sull'uso di dapagliflozin in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'esposizione a Dapagliflozin è aumentata nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (vedere "Restrizioni all'uso di" e "Farmacocinetica").

Pazienti con rischio di abbassamento della BCC, sviluppo di ipotensione arteriosa e / o squilibrio elettrolitico

In base al meccanismo d'azione, dapagliflozin aumenta la diuresi, accompagnata da una leggera diminuzione della pressione arteriosa (vedi "Farmacodinamica"). L'effetto diuretico può essere più pronunciato nei pazienti con concentrazioni elevate di glucosio nel sangue.

Dapagliflozin è controindicato nei pazienti che assumono diuretici a circuito chiuso (vedere "Interazione") o con una BCC ridotta, ad esempio a causa di malattie acute (come le malattie gastrointestinali).

Si deve usare cautela nei pazienti per i quali la riduzione della pressione arteriosa dapagliflozin-indotta può rappresentare un rischio, per esempio, in pazienti con malattie cardiovascolari in passato, ipotensione arteriosa nella storia, terapia antipertensiva o nei pazienti anziani.

Durante l'assunzione di dapagliflozin, si raccomanda un attento monitoraggio dello stato della concentrazione di BCC e di elettroliti (ad esempio, esame fisico, misurazione della pressione sanguigna, test di laboratorio, incluso ematocrito) sullo sfondo delle condizioni associate che possono portare a una diminuzione della BCC. Con una diminuzione del BCC, si raccomanda di interrompere temporaneamente l'assunzione di dapagliflozin fino a quando questa condizione non sia corretta (vedere "Effetti collaterali").

Quando è stato segnalato l'uso post-marketing di dapagliflozin, è stata riportata chetoacidosi, incl. chetoacidosi diabetica, in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2, che assumono dapagliflozin e altri inibitori di SGLT2, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Dapagliflozin non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 1.

I pazienti con dapagliflozin con segni e sintomi che indicano chetoacidosi, inclusi nausea, vomito, dolore addominale, malessere e mancanza di respiro, devono essere controllati per la chetoacidosi, anche se la concentrazione di glucosio nel sangue è inferiore a 14 mmol / L. Se si sospetta chetoacidosi, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere o sospendere temporaneamente dapagliflozin e il paziente deve essere esaminato immediatamente.

I fattori che predispongono allo sviluppo della chetoacidosi comprendono una bassa attività funzionale delle cellule beta dovuta a disfunzione del pancreas (ad esempio, diabete mellito di tipo 1, pancreatite o chirurgia pancreatica nella storia) insulina a causa di infezioni, malattie o interventi chirurgici e abuso di alcool. Dapagliflozin deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Infezioni del tratto urinario.

Analizzando i dati combinati sull'uso di dapagliflozin fino a 24 settimane di infezione del tratto urinario, è stato più spesso notato con l'uso di dapagliflozin in una dose di 10 mg rispetto al placebo (vedere "Effetti collaterali"). Lo sviluppo di pyelonephritis è stato annotato raramente, con una frequenza simile nel gruppo di controllo. L'escrezione di glucosio da parte dei reni può essere accompagnata da un aumentato rischio di sviluppare infezioni del tratto urinario, pertanto, nel trattamento della pielonefrite o dell'urosepsis, deve essere presa in considerazione la possibilità di interruzione temporanea della terapia con dapagliflozin (vedere "Effetti collaterali").

Urosepsi e pielonefriti. Con l'uso post-marketing di dapagliflozin, sono state segnalate gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosepsis e pielonefrite, che richiedono il ricovero in ospedale di pazienti che assumono dapagliflozin e altri inibitori di SGLT2. La terapia con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di sviluppare infezioni del tratto urinario. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e, se indicato, devono essere trattati immediatamente (vedere "Effetti collaterali").

È più probabile che i pazienti più anziani abbiano una funzionalità renale compromessa e / o l'uso di farmaci antipertensivi che possono influire sulla funzione renale, come gli ACE-inibitori e l'ARA di tipo II. Per i pazienti più anziani, le stesse raccomandazioni si applicano ai disturbi renali come per tutte le popolazioni di pazienti. (vedi "Effetti collaterali" e "Farmacodinamica").

Nel gruppo di pazienti di età ≥65 anni, una percentuale maggiore di pazienti trattati con dapagliflozin ha sviluppato reazioni avverse associate a funzionalità renale compromessa o insufficienza renale rispetto al placebo. La reazione avversa più frequente associata a ridotta funzionalità renale è stata un aumento della creatinina sierica, la maggior parte dei casi era transitoria e reversibile (vedere "Effetti collaterali").

Nei pazienti più anziani, il rischio di abbassare il BCC può essere più elevato e i diuretici hanno maggiori probabilità di essere assunti. Una percentuale maggiore di pazienti di età ≥65 anni che hanno ricevuto dapagliflozin ha avuto reazioni avverse associate a una diminuzione della BCC (vedere "Effetti indesiderati").

L'esperienza con dapagliflozin in pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata. È controindicato iniziare la terapia con dapagliflozin in questa popolazione (vedere "Farmacocinetica").

Insufficienza cardiaca cronica

L'esperienza di dapagliflozin in pazienti con CHF della classe funzionale I - II secondo la classificazione NYHA è limitata e negli studi clinici dapagliflozin non è stato usato in pazienti con classe funzionale CHF III - IV secondo NYHA.

Aumento dell'ematocrito

Quando si utilizza dapagliflozin, è stato osservato un aumento dell'ematocrito (vedere "Effetti indesiderati") e pertanto si deve usare cautela nei pazienti con un aumentato valore di ematocrito.

Risultati della valutazione dell'analisi delle urine

A causa del meccanismo d'azione di dapagliflozin, i risultati del test del glucosio nelle urine nei pazienti che assumono dapagliflozin saranno positivi.

Effetto sulla determinazione di 1,5-anidroglucitolo

La valutazione del controllo glicemico utilizzando la determinazione di 1,5-anidroglucitolo non è raccomandata, poiché la misurazione dell'1,5-anidroglucitolo non è un metodo affidabile per i pazienti che assumono inibitori di SGLT2. I metodi alternativi dovrebbero essere usati per valutare il controllo glicemico.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e lavorare con meccanismi. Non sono stati condotti studi sull'effetto di dapagliflozin sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con meccanismi.