Capitolo 17. Diabete diabetico
- Diagnostica
Il diabete mellito (DM) è un gruppo di malattie caratterizzate da iperglicemia cronica 1. La base della patogenesi del diabete è la carenza di insulina nel corpo, che può essere:
- assoluto - in violazione della secrezione di insulina;
◊ con una diminuzione del numero di recettori dell'insulina sulla superficie cellulare e lo sviluppo della tolleranza cellulare alla sua azione;
◊ con un aumento della sintesi del glucosio nel corpo 2.
Epidemiologia del diabete
Il diabete è la malattia più comune delle ghiandole endocrine: nel 2000, 151 milioni di pazienti con diabete di tipo II sono stati registrati nel mondo. Il numero di pazienti con diabete di tipo I è circa 4 volte inferiore. La maggior parte dei pazienti con diabete soffre anche di un certo numero di malattie, la più comune delle quali è l'aterosclerosi, malattia coronarica e ipertensione. Circa il 25% dei pazienti con diabete necessita di una somministrazione costante di preparati insulinici.
Eziologia e patogenesi del diabete mellito
L'insulina è un ormone polipeptidico costituito da due catene di amminoacidi. La sintesi di insulina si verifica nelle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. L'insulina sintetizzata si accumula nei granuli secretori di queste cellule sotto forma di cristalli contenenti zinco.
1 iperglicemia: aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 6,1 mmol / l.
2 Alcuni ormoni (glucogon, adrenalina e glucocorticoidi) stimolano la sintesi del glucosio nel corpo e / o inibiscono la sintesi dell'insulina.
rilascio di insulina dalle granuli secretori nel sangue è influenzata da diversi fattori 1, il più importante dei quali - aumento della concentrazione di glucosio nel sangue (un aumento postprandiale della secrezione insulinica si osserva). Canali di potassio partecipano ai processi di rilascio di insulina dalle cellule beta delle isole di Langerhans, la cui permeabilità è regolata dall'ATP. Quando la concentrazione di glucosio nel sangue aumenta, la sua entrata nelle cellule beta aumenta, il che porta ad un aumento della sintesi di ATP e alla chiusura dei canali del potassio. Questo processo causa la depolarizzazione della membrana cellulare e un aumento dell'ingresso di ioni Ca ++ nella cellula, che porta al rilascio di insulina dai granuli.
Metabolismo dell'insulina Nel plasma, l'insulina non ha una proteina di trasporto, rispettivamente, la sua emivita non supera i 5-7 minuti. Il metabolismo dell'insulina è particolarmente attivo nel fegato e nei reni (nelle donne in gravidanza nella placenta). In un passaggio attraverso il fegato, fino al 50% dell'insulina in esso contenuta scompare dal plasma. Due sistemi enzimatici sono coinvolti nel metabolismo dell'insulina: la proteinasi insulina-specifica, che è contenuta in molti tessuti del corpo, ma principalmente nel fegato e nei reni; glutatione-insulina transidrogenasi.
Sulla superficie cellulare, le molecole di insulina interagiscono con i recettori dell'insulina, che sono complessi glicoproteici costituiti da due subunità (α e β), collegate da ponti disolfuro. La subunità α si trova extracellulare ed è responsabile della comunicazione con la molecola di insulina e la subunità β per la conversione del segnale. I recettori dell'insulina sono costantemente sintetizzati e decomposti, in media, la vita del recettore sulla superficie della membrana è di 7-12 ore e il loro numero sulla superficie di una singola cellula raggiunge i 20 mila.
In alcuni pazienti, il diabete si verifica con la formazione di anticorpi che interferiscono con il legame del recettore all'insulina, che porta all'insulino resistenza. I difetti nella struttura dei recettori, geneticamente determinati, sono estremamente rari.
Effetti fisiologici dell'insulina nel corpo
• Stimola il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare attraverso la diffusione della luce. Il tasso di glucosio nei muscoli e nelle cellule adipose determina la sua intensità
1 α-adrenomimetiki (epinephrine) inibisce la secrezione di insulina anche in presenza di glucosio, i β-adrenomimetiki hanno l'effetto opposto.
fosforilazione e ulteriore metabolismo. Circa la metà del glucosio immesso nel corpo viene spesa per il fabbisogno energetico (glicolisi), dal 30 al 40% in grasso e circa il 10% - nel glicogeno.
• Riduce la concentrazione di glucosio plasmatico.
• Stimola la sintesi delle proteine e inibisce la loro rottura - effetto anabolico.
• Stimola la crescita e la riproduzione delle cellule.
La carenza di insulina nel diabete porta principalmente a una diminuzione dell'assorbimento di glucosio da parte delle cellule e dell'iperglicemia. Una concentrazione particolarmente alta di glucosio nel plasma sanguigno si osserva subito dopo un pasto (la cosiddetta iperglicemia postprandiale).
Normalmente, i glomeruli renali sono impermeabili al glucosio, ma con un aumento della sua concentrazione nel plasma sopra 9-10 mmol / l, inizia ad essere attivamente escreto nelle urine (glicosuria). Questo, a sua volta, porta ad un aumento della pressione osmotica delle urine, rallentando il riassorbimento di acqua ed elettroliti. volume di urina giornaliera aumentata a 3,5 litri (in casi gravi - 7-8 L) - sviluppa poliuria, e di conseguenza - disidratazione (gipogidrata-zione) dell'organismo, che è accompagnato da sete grave (Figura 17-1.). In assenza di insulina, si verifica un'eccessiva rottura delle proteine e dei grassi, che vengono utilizzati dalle cellule come fonti di energia. Per questo motivo, da un lato, il corpo perde azoto (sotto forma di urea) e amminoacidi, e dall'altro accumula prodotti tossici di lipolisi - chetoni 1. Essi sono molto importanti nella fisiopatologia del diabete: escrezione di acidi forti (acido acetacetico e β-idrossibutirrico) comporta la perdita di cationi tampone, deplezione riserva alcali e chetoacidosi. Particolarmente sensibile ai cambiamenti nella pressione osmotica del sangue e ai parametri di equilibrio acido-base del tessuto cerebrale. Pertanto, l'aumento della chetoacidosi può portare al coma chetoacidico e quindi a danni irreversibili ai neuroni e alla morte del paziente.
1 L'acetil-CoA, che si forma nel fegato durante la rapida ossidazione degli acidi grassi, viene quindi convertito in acido acetoacetico, che viene convertito in acido p-idrossibutirrico e decarbossilato in acetone. I prodotti di lipolisi possono essere rilevati nel sangue e nelle urine dei pazienti (chetoni o corpi chetonici).
Fig. 17-1. Fisiopatologia dell'insufficienza insulinica nel corpo
Il diabete provoca una serie di complicanze che possono essere più gravi della malattia di base, che porta alla disabilità e alla morte dei pazienti. La base della maggior parte delle complicazioni è il danneggiamento dei vasi sanguigni durante l'aterosclerosi e la glicosilazione delle proteine (attaccamento del glucosio alle molecole proteiche).
Le principali complicanze del diabete
• Aterosclerosi (aumento dei livelli ematici di acidi grassi liberi), che a sua volta porta allo sviluppo di complicanze macrovascolari (arteriosclerosi - la causa immediata della morte dei pazienti diabetici 65%):
• Nefropatia (danno renale) con progressione di CRF (si verifica nel 9-18% dei pazienti).
• Neuropatia (colpisce principalmente i nervi periferici).
• Retinopatia (danno retinico con conseguente cecità) e cataratta (trasparenza della lente ridotta).
• Diminuzione della resistenza dell'organismo alle malattie infettive.
• Disturbi trofici (con formazione di ulcere non curative). Separatamente, si distingue una sindrome del piede diabetico, con la quale si intende un'infezione, un'ulcera e / o distruzione dei tessuti profondi del piede, associata a disturbi neurologici (neuropatia) e una diminuzione del flusso sanguigno principale (angiopatia) nelle arterie degli arti inferiori. La sindrome del piede diabetico è la complicanza più comune del diabete.
Classificazione del diabete
Attualmente, ci sono due forme cliniche principali.
Le caratteristiche comparative di questi tipi di diabete sono presentate in Tabella. 17-1.
Tabella 17-1. Caratteristiche comparative dei principali tipi di diabete
La fine del tavolo. 17-1
Il diabete di tipo I è una sindrome polietiologica causata da una carenza assoluta di insulina, che porta a una violazione dei carboidrati e quindi di altri tipi di metabolismo. Il diabete di tipo I si sviluppa come conseguenza della distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche produttrici di insulina (variante autoimmune) o spontaneamente (variante idiopatica). Il diabete di tipo I è una malattia autoimmune in cui specifici anticorpi danneggiano le cellule β delle isole di Langerhans, gradualmente (per diversi anni) fino alla loro morte completa. Il diabete di tipo I di solito si sviluppa in giovane età e richiede una terapia sostitutiva dell'insulina per tutta la vita.
diagnosi diabete di tipo I è obbligatoria soltanto nel determinare la concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno (glucosio), e sulla base della presentazione tipica clinica (progressiva diminuzione della massa corporea, sviluppo di chetoacidosi, progressiva debolezza fisica) (Tabella. 17-2).
Tabella 17-2. Criteri di laboratorio per il diabete in base alla concentrazione di glucosio nel sangue (mol / l)
Il trattamento del diabete di tipo I comprende la dieta, l'esercizio fisico, la terapia insulinica. Di grande importanza è l'addestramento dei pazienti, poiché è il paziente che diventa l'esecutore principale delle raccomandazioni mediche.
Il diabete di tipo II è una sindrome da iperglicemia, una malattia cronica causata prevalentemente da insulino-resistenza e relativa deficienza di insulina, o da un difetto predominante della secrezione di insulina con o senza insulino-resistenza. Il diabete di tipo II rappresenta l'80% di tutti i casi di diabete. Diabete di tipo II
di solito si ammalano in età adulta. Questi pazienti hanno spesso una predisposizione genetica e sono caratterizzati dalla conservazione (parziale) della sintesi di insulina. La terapia sostitutiva con insulina non è generalmente necessaria per i pazienti con diabete di tipo II.
Esistono altri tipi di diabete: donne in gravidanza con diabete, diabete sullo sfondo della malattia di Itsenko - Cushing 1 o uso a lungo termine di glucocorticoidi, così come nei pazienti con gravi lesioni del pancreas (pancreatite acuta e cronica).
Sintomo complesso di diabete
I principali segni della malattia sono affaticamento, poliuria (aumento del volume urinario), polidipsia (sete, consumo frequente) e polifagia (aumento dell'appetito). Inoltre, le manifestazioni caratteristiche della pelle (prurito, soprattutto nel perineo, bolle, carbonchi), visione offuscata, perdita di peso, irritabilità.
Nel corso del diabete, si distingue lo stato di compensazione e decompensazione. In quest'ultimo caso, il paziente sviluppa disidratazione (pelle secca e mucose), letargia, sete aumenta bruscamente. I pazienti con decompensazione del diabete hanno un alto rischio di sviluppare coma chetoacidico. Le cause immediate dello scompenso del diabete possono essere stress, eccessivo sforzo fisico, una grave violazione della dieta, infezioni, esacerbazione di malattie associate. Coma in diabete può svilupparsi in entrambe le condizioni iper e ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia è una condizione in cui la concentrazione di glucosio nel sangue è inferiore a 3,5 mmol / l, che è accompagnata dall'attivazione di ormoni con-trinsulari (principalmente il rilascio di catecolamine da parte delle ghiandole surrenali). Il coma ipoglicemico si sviluppa rapidamente (in pochi minuti), manifestato da grave debolezza, tachicardia, sudore freddo, perdita di coscienza. In assenza di cure di emergenza, il coma ipoglicemico può portare alla morte del paziente. Lo stato iperglicemico è caratterizzato da un lento e graduale aumento dei sintomi: sete, letargia, letargia fino alla perdita di coscienza e sviluppo del coma iperglicemico.
1 La sindrome e la malattia sono caratterizzate da un'aumentata sintesi di glucocorticoidi in presenza di un paziente con tumori che producono ormoni.
Diagnosi e metodi di esame dei pazienti con diabete
La presenza di diabete può essere sospettata sulla base di disturbi caratteristici (poliuria, polidipsia e polifagia).
All'esame, si nota l'obesità (diabete di tipo II) o una diminuzione del peso corporeo (diabete di tipo I) e viene spesso rilevata la pelle secca. Nei casi avanzati, ci possono essere disturbi trofici (ulcere, cancrena degli arti inferiori).
Tuttavia, sono necessari test di laboratorio per confermare la diagnosi - determinare la concentrazione di glucosio nel sangue e nelle urine. A volte, per confermare la diagnosi, è necessario eseguire un test del carico di glucosio.
Per la diagnosi di chetoacidosi utilizzare l'analisi delle urine per i corpi chetonici.
Il criterio per il paziente con diabete è considerato un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno superiore a 6,1 mmol / l.
Approcci clinici e farmacologici per il trattamento del diabete di tipo I
Tutti i pazienti con diabete di tipo I sono sottoposti a terapia sostitutiva dell'insulina per tutta la vita.
La secrezione di insulina in una persona sana è irregolare per tutto il giorno. I seguenti periodi possono essere distinti:
- secrezione basale (di fondo) dell'insulina, il cui valore non dipende dall'assunzione di cibo ed è di circa 1 U di insulina all'ora;
- durante i pasti, si verifica una secrezione di insulina supplementare (stimolata) - circa 1-2 U di insulina per ogni 10 g di carboidrati che entrano nel corpo.
Ne consegue che la terapia sostitutiva con insulina deve simulare complessi cinetiche fisiologici della secrezione di insulina: prima di mangiare il paziente dovrebbe ricevere farmaci insulina con una breve durata d'azione, e per mantenere la concentrazione necessaria di insulina negli intervalli tra i pasti e di notte - farmaci ad azione prolungata con lento ( 1 U / h) rilascio della sostanza attiva.
La dose di farmaci necessari per trattare un paziente dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue, che a sua volta dipende da una serie di fattori: la natura della nutrizione, lo sforzo fisico, la presenza di
prelievi che predispongono allo scompenso. L'eccessiva concentrazione di insulina è ancora più pericolosa per il paziente del suo fallimento; ciò è dovuto al fatto che, con un eccesso di insulina, si verifica uno stato ipoglicemico potenzialmente letale. Pertanto, un trattamento adeguato e sicuro può essere fornito solo se il paziente ha ricevuto una formazione speciale, che dovrebbe includere i seguenti aspetti:
- familiarità con le regole della nutrizione razionale nel diabete (limitazione dei carboidrati facilmente digeribili);
- valutazione del valore energetico del cibo (a tale scopo utilizzare tabelle speciali o un sistema di "unità pane" 1);
- apprendere la tecnica corretta per la somministrazione di insulina;
- formazione alla prevenzione delle complicanze del diabete (cura del piede, per prevenire lo sviluppo della sindrome del piede diabetico);
- Conoscenza dei pazienti con sintomi di ipoglicemia e metodi di cura di emergenza in questa condizione;
- istruire i pazienti sul livello ammissibile di attività fisica;
- apprendere le regole di comportamento in situazioni non standard (cosa fare se viene mancata un'altra iniezione di insulina, cosa fare con un'infezione respiratoria).
Il regime di terapia insulinica più comune attualmente 2
• Prima di colazione - insulina a lunga durata d'azione (12 h) + insulina ad azione rapida.
• Prima di pranzo - insulina a breve durata d'azione.
• Prima di cena - insulina a breve durata d'azione.
• Per la notte - azione prolungata dell'insulina (12 h). Il monitoraggio dell'efficacia del trattamento viene effettuato dal paziente.
(o personale medico, se il paziente non riesce a portarlo da solo) utilizzando strumenti portatili o strisce reattive per determinare la concentrazione di glucosio nel sangue.
1 Allo stesso tempo, il valore energetico di tutti i prodotti è stimato dal numero di unità di pane in una porzione. Il paziente, a seconda della gravità della condizione, si raccomanda di limitare la dieta a un certo numero di unità di pane, sulla base delle quali può pianificare la sua dieta.
2 Regimi di trattamento alternativi.
L'efficacia del trattamento è indicata dal raggiungimento della concentrazione di glucosio:
- prima di mangiare - 3,9-6,7 mmol / l;
- dopo aver mangiato 1, anche uno dei farmaci ipoglicemici orali (PSSP) viene aggiunto al trattamento.
• Strategia di trattamento intensivo. Con questo approccio, l'obiettivo del trattamento è raggiungere la concentrazione target di glucosio e lipidi nel sangue (Tabella 17-3). Ciò si ottiene utilizzando un PSSP e, in caso di inefficienza, diversi farmaci o una combinazione di PSSP con insulina. Ulteriori condizioni per il trattamento intensivo includono:
- ottimizzazione del peso corporeo ad un livello normale;
- dieta ipocalorica a basso contenuto di carboidrati e lipidi;
- pasti frequenti, frazionari (5-6 volte al giorno);
- livello razionale di attività fisica. Uno studio multicentrico controllato a lungo termine (20 anni), in cui sono stati inclusi 5.000 pazienti con diabete di tipo II, ha determinato una riduzione significativa (del 21%) del rischio di complicanze del diabete quando si utilizzano tattiche di trattamento intensivo.
1 Una diminuzione del peso corporeo nei pazienti con diabete di tipo II in alcuni casi consente di superare la tolleranza all'insulina e normalizzare le concentrazioni di glucosio nel sangue.
Tabella 17-3. Gli obiettivi del trattamento del diabete di tipo II
Lo scopo di PSSP è mostrato a quei pazienti in cui la dieta in combinazione con la perdita di peso e l'esercizio fisico per 3 mesi non fornisce un compenso per il metabolismo dei carboidrati. Attualmente sono disponibili sei gruppi farmacologici PSSP con diversi meccanismi di azione. La loro scelta è spesso un problema che l'endocrinologo deve risolvere. Per il trattamento del diabete di tipo II di nuova diagnosi, i farmaci di prima scelta sono considerati secretageni non sulfonil-urea, ad esempio i derivati meglitinidici (repaglinide). Quando si trattano pazienti con un piccolo grado di iperglicemia e aumento del peso corporeo, è preferibile somministrare biguanidi e, nei casi più gravi, derivati sulfonilurea. Quando due PSSP vengono combinati, la prescrizione combinata di farmaci con un diverso meccanismo d'azione è considerata razionale (vedi Capitolo 27, Tabella 27-4). Una condizione aggiuntiva per un trattamento adeguato è l'educazione del paziente.
L'insulina è prescritta a pazienti con diabete di tipo II solo con scompenso:
- chetoacidosi e coma;
- adesione a malattie infettive;
- interventi chirurgici (in condizioni che predispongono allo sviluppo di scompenso);
In questi casi, la prescrizione di insulina è temporanea e quindi il paziente ritorna a ricevere PSSP. L'indicazione relativa per la prescrizione di farmaci insulinici è l'inefficacia della PSSP, la loro intolleranza e il diabete di tipo II di nuova diagnosi con un alto grado di iperglicemia.
Controllo di sicurezza del trattamento del diabete
Il principale NLR nel trattamento del diabete è l'ipoglicemia (diminuzione della concentrazione di glucosio *), che, a differenza delle sospensioni di zinco-insulina, può essere miscelata in una siringa con insulina a breve durata d'azione. L'inizio dell'azione dell'humulina NPH * (1,5-2 ore dopo l'iniezione) spiega il massimo effetto dell'insulina solubile, in modo che la somministrazione contemporanea di entrambi i farmaci non causi un'iperglicemia aggiuntiva. Le insuline con una durata intermedia dell'azione sono prescritte 2 volte al giorno (meno spesso - 1 volta al giorno, di notte o 3 volte al giorno). È importante notare che la durata effettiva dell'azione di tali farmaci dipende dalla loro dose - con l'uso di basse dosi, l'effetto termina più velocemente che con alte dosi. Tutte le insuline con azione intermedia o prolungata sono prescritte solo per via sottocutanea.
NLR. Un sovradosaggio di insulina o (più spesso) una violazione della dieta durante il trattamento con insulina può portare allo sviluppo di ipoglicemia o coma ipoglicemico. Alcuni pazienti possono sviluppare reazioni allergiche all'assunzione di insulina. In posti di iniezioni ipodermiche ci sono siti di un lipodistrofia. L'NLR include anche l'insulino-resistenza con la formazione della sindrome di Samoji (ipoglicemia spontanea con conseguente sviluppo di iperglicemia).
17.2. FARMACOLOGIA CLINICA DI PREPARAZIONI SULPHONYLMOLEVIN
Farmacodinamica. I preparati di sulfonilurea hanno la capacità di stimolare la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas (ma solo nel caso in cui le cellule abbiano mantenuto la capacità di produrre insulina) - Tabella. 17-4. Questa proprietà è dovuta alla loro interazione con specifici recettori sulla superficie cellulare, che, come i recettori dell'insulina, causano la chiusura dei canali del potassio e la depolarizzazione delle membrane cellulari. In presenza di glucosio, l'effetto stimolante dei derivati sulfonilurea è più pronunciato a causa del fatto che questi farmaci utilizzano lo stesso meccanismo di attivazione delle cellule beta come glucosio. La differenza tra i singoli farmaci in questo gruppo riguarda principalmente la farmacocinetica.
Tabella 17-4. Gruppi di farmaci ipoglicemizzanti orali
La fine del tavolo. 17-4
Si verifica entro 1 anno di trattamento.
Le dosi di derivati sulfonilurea vengono selezionate singolarmente per titolazione (l'intervallo tra l'appuntamento della successiva dose titolata deve essere di 1-2 settimane).
Farmacocinetica. I farmaci sulfonilurea sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale e le principali differenze nella farmacocinetica di questi farmaci sono determinate dalle caratteristiche della loro eliminazione (Tabella 17-5).
Tabella 17-5. Farmacocinetica dei derivati sulfonilurea
NLR. L'NLR più grave quando si assumono farmaci sulfonilurea è considerato come ipoglicemia, che si verifica con una selezione inadeguata della dose o errori nella dieta. A differenza dell'ipoglicemia con il trattamento con insulina, l'ipoglicemia con un sovradosaggio di farmaci sulfonilurea è più prolungata.
a causa della maggiore durata dell'azione ipoglicemizzante di questi farmaci. Anche dopo il ripristino della normale concentrazione di glucosio nel sangue, l'ipoglicemia può ripresentarsi per le successive 12-72 ore.
I farmaci in questo gruppo possono anche causare la sindrome dispeptica (perdita di appetito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea), che si sviluppa durante i primi mesi di trattamento e di solito non richiede la sospensione del farmaco. Le reazioni allergiche sono considerate più gravi da NLR, disturbi ematopoietici - pancitopenia 1, danni tossici al fegato e ai reni. Inoltre, i farmaci in questo gruppo possono causare un aumento del peso corporeo.
L'interazione dei farmaci sulfonilurea: vi è un aumento dell'azione ipoglicemizzante quando combinato con salicilati, butadion, farmaci anti-tubercolari, cloramfenicolo, antibiotici tetracicline, inibitori delle MAO e BAB. L'indebolimento dell'effetto ipoglicemico si osserva quando si combinano PSSP con contraccettivi orali, clorpromazina, simpaticomimetici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei e preparati contenenti acido nicotinico.
Resistenza ai farmaci sulfonilurea. In assenza di un effetto ipoglicemizzante sui preparati a base di sulfonilurea, anche quando sono prescritti alla dose più alta, è necessario dichiarare che il paziente ha una resistenza primaria, osservata nel 5% dei pazienti con diabete di tipo II. Di norma, la presenza di resistenza primaria indica l'incapacità delle cellule beta del pancreas di svolgere le loro funzioni e tali pazienti hanno dimostrato di somministrare insulina. La resistenza secondaria si sviluppa dopo diversi anni di trattamento, ogni anno questo fenomeno si verifica nel 5-10% dei pazienti. La causa della resistenza secondaria di solito si trova anche nella progressione della malattia, e questa condizione richiede anche la somministrazione di insulina. In altri casi, l'inefficacia di questi farmaci può essere causata da una esacerbazione di comorbidità, e di solito dopo un ciclo di terapia insulinica, viene ripristinata la sensibilità delle cellule beta alle sulfoniluree.
Glibenclamide (Manil *) è il PSSP più usato al mondo. Esistono due forme di farmaco:
1 Riduzione del numero di tutte le cellule del sangue - anemia, leucopenia e trombocitopenia.
- al solito - 5 mg compresse con una biodisponibilità fino al 70% e un'emivita di 10-12 ore;
- micro-ionizzato - compresse di 1,75 e 3,5 mg, con una biodisponibilità vicina al 100% e un'emivita di parecchio inferiore a 10 ore.
La dose giornaliera di glibenclamide nella sua forma usuale varia tra 2,5 e 20 mg. Nella Federazione Russa, è consuetudine prescrivere la glibenclamide 3 volte al giorno, ma a causa dell'elevata durata di questo farmaco, il suo scopo è considerato 1 o 2 volte al giorno (in quest'ultimo caso la dose mattutina è uguale alla dose serale o il rapporto è 2: 1). Prenda glibenclamide 30 minuti prima dei pasti.
L'efficacia della forma ionizzata di glibenclamide è del 50-75% rispetto alla forma usuale quando si usa la stessa dose. La glibenclamide micro-ionizzata inizia ad essere assorbita attivamente entro 5 minuti dall'ingestione e l'intervallo tra l'assunzione del farmaco e il cibo può essere ridotto. La concentrazione massima del farmaco nel sangue è anche annotata prima, in concomitanza con il picco della glicemia postprandiale. L'azione di questa forma di glibenclamide dura circa 24 ore, il che consente di stimolare la secrezione di insulina durante il giorno e riduce il rischio di ipoglicemia.
Glipizid - è anche rappresentato da due forme con cinetica diversa: il tradizionale e ritardato modulo GITS 1 (glibenez retard *).
Il farmaco viene prescritto in una dose da 2,5 a 20 mg al giorno, suddivisa in due dosi. Glipisid nella forma di un sistema terapeutico gastrointestinale è preso 1 volta al giorno. La differenza di questa forma sta nella struttura della compressa, il cui nucleo è costituito da due strati circondati da una membrana semipermeabile per l'acqua. Uno degli strati del nucleo contiene farmaci, l'altro - sostanze neutre ad alta attività osmotica. L'acqua, penetrando nella forma medicinale, si accumula nello strato osmotico che, espandendosi, "spreme" gradualmente la sostanza attiva, attraverso i fori più piccoli nella superficie della compressa, fatta con un laser. Ciò garantisce un rilascio uniforme del farmaco per tutto il giorno e riduce il rischio di ipoglicemia. Il farmaco in forma di ritardo inizia ad agire 2-3 ore dopo la somministrazione, il massimo è raggiunto dopo 6-12 ore
GITS - sistema terapeutico gastrointestinale.
La concentrazione plasmatica del farmaco viene raggiunta il 50 ° giorno di trattamento. Mangiare quasi non influenza la cinetica e la farmacodinamica di questo farmaco.
Il gliclazide (diabeton MB *) è alquanto inferiore alla glibenclamide in termini di efficacia, ma, insieme alla stimolazione delle cellule beta pancreatiche, è in grado di migliorare la microcircolazione e le proprietà reologiche del sangue. Il farmaco stimola prevalentemente la fase iniziale della secrezione di insulina. Gliclazide è preso 2 volte al giorno. C'è una forma con proprietà modificate - diabeton MB *, che ha quasi il 100% di biodisponibilità, somministrato 1 volta al giorno (la dose efficace per assumere questa forma di farmaco è 2 volte inferiore rispetto al trattamento con gliclazide convenzionale).
Glimepirid (amaril *) interagisce con un recettore diverso dal recettore solfonilurea, mentre il rilascio di insulina quando viene usato è 2,5-3 volte più veloce rispetto alla glibenclamide (il meccanismo di stimolazione delle cellule beta in entrambi i farmaci è lo stesso). Inoltre, l'aumento della secrezione di insulina si verifica solo dopo un pasto (in presenza di glucosio), così che quando si usa la glimepiride, non c'è quasi nessuna ipoglicemia. Il farmaco viene prodotto in compresse da 1, 2, 3, 4 e 6 mg, che crea ulteriore praticità nell'applicazione; inoltre, può essere somministrato solo una volta al giorno.
Glykvidon è quasi completamente (95%) derivato dalle feci, che consente di applicare questo farmaco per il CRF. Glikvidon - l'unico PSSP, che può essere prescritto a pazienti con nefropatia diabetica grave.
17.3. FARMACOLOGIA CLINICA DEI BIGUANIDI
Farmacodinamica. Le biguanidi sono utilizzate per il trattamento di forme lievi o moderate di diabete di tipo II in pazienti con aumento del peso corporeo. Non influenzano il rilascio di insulina, ma in presenza di quest'ultimo aumentano il grado di utilizzo del glucosio da parte dei tessuti. Le biguanidi riducono la produzione di glucosio dal glicogeno nel fegato e rallentano l'assorbimento dei carboidrati nell'intestino. Tutto ciò consente la combinazione di biguanidi con preparati a base di sulfonilurea.
Le biguanidi riducono la lipogenesi e la concentrazione di trigliceridi nel sangue, ma aumentano la lipolisi, la concentrazione di acidi grassi liberi e glicerolo. (Uso di metformina in pazienti con SM, vedere i dettagli nel Capitolo 16.)
Farmacocinetica. I farmaci in questo gruppo differiscono nella loro breve durata d'azione, sono escreti principalmente dai reni (Tabella 17-6).
Tabella 17-6. Farmacocinetica delle biguanidi
La biodisponibilità della medicina più frequentemente usata di questo gruppo - metformina - è del 50-60%. Con il suo appuntamento in una dose superiore a 3 g, non vi è alcun ulteriore miglioramento dell'effetto ipoglicemico. La metformina viene assunta contemporaneamente al cibo.
NLR. Le biguanidi aumentano la glicolisi anaerobica, la produzione di lattato e piruvato nel sangue e possono causare acidosi del lattato. Contemporaneamente alla violazione dell'assorbimento di glucosio nell'intestino tenue, riducono l'assorbimento di aminoacidi, acidi biliari, acqua, vitamina B12, acido folico. È inaccettabile utilizzare le biguanidi in pazienti che consumano fruttosio nella dieta, a causa dell'elevata probabilità di acidosi lattica. Il più basso rischio di sviluppare l'acidosi lattica si osserva con l'uso di metformina.
Nel trattamento con biguanidi, possono comparire fotosensibilizzazione, nausea, sapore metallico in bocca e vomito. Inoltre, l'uso di questi farmaci può causare un aumento dell'attività dell'enzima epatico (fosfatasi alcalina) e lo sviluppo di colestasi. Tuttavia, questi fenomeni scompaiono da soli entro 5-6 settimane dall'astinenza. NLR include anche leucopenia e agranulocitosi.
Interazione. I farmaci salicilati e sulfonilurea potenziano l'azione delle biguanidi.
17.4. FARMACOLOGIA CLINICA DI PREPARAZIONE RIDUCENTE DELLO ZUCCHERO ORALE DI ALTRE FARMACOLOGICHE
Questo gruppo di PSSP comprende pseudo tetrasaccaridi (acarbo-for), che interagiscono in modo competitivo con gli enzimi digestivi (saccarosio, maltasi, destraser), rallentando i processi di fermentazione e assorbimento di di-, oligo- e polisaccaridi, che aiuta a ridurre il livello di iperglicemia postprandiale. L'acarbosio è più efficace nei pazienti con iperglicemia postprandiale isolata e normale glicemia a digiuno.
Il NLR di questi farmaci comprende flatulenza e diarrea (attivazione della microflora intestinale sullo sfondo di alto contenuto di carboidrati nelle masse fecali).
L'acarbosio da solo non causa ipoglicemia, ma può potenziare l'effetto ipoglicemico di altri PSSP.
(Sull'uso di acarbose in pazienti con SM - vedere il Capitolo 16).
Regolatori glicemici prandiali
Nel mercato russo, le droghe di questo gruppo sono rappresentate da argilla di rapa (un'altra droga di questo gruppo è nateglinide). Come i derivati sulfonilurea, questi farmaci stimolano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche, ma per questo utilizzano un recettore diverso dalla sulfonilurea. Allo stesso tempo, la stimolazione cellulare è possibile solo in presenza di glucosio (con una concentrazione di glucosio> 5 mmol / l) e l'efficacia della repaglinide è parecchie volte superiore all'efficacia dei preparati a base di sulfonilurea.
La repaglinide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale, l'insorgenza dell'azione si nota entro 5-10 minuti dall'ingestione, che consente di combinarla con il cibo. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 40-60 minuti e la durata dell'azione non supera le 3 ore, pertanto i parametri della cinetica della repaglinide consentono di controllare efficacemente l'iperglicemia postprandiale, con il minimo rischio di sviluppare stati ipoglicemici. Uscita repa
glinide al 90% della bile, che consente di prescrivere il farmaco a pazienti con funzionalità renale compromessa.
La repaglinide è prescritta in una dose da 0,5 a 4 mg prima dei pasti (2-4 volte al giorno). Se il paziente non sta per mangiare, la dose successiva deve essere annullata.
L'azione dei tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) è quella di aumentare la sensibilità dei tessuti all'insulina. Tuttavia, a differenza delle biguanidi, i farmaci di tipo tiazolidinedione agiscono sulla trascrizione dei geni responsabili della trasmissione degli effetti dell'insulina nelle cellule e, quindi, impiegano diversi mesi per realizzare i loro effetti. I preparati di questo gruppo non causano ipoglicemia, in modo che possano essere tranquillamente combinati con insulina e PSSP.
Pioglitazone prescritto 1 volta al giorno, indipendentemente dal pasto, durante il trattamento è necessario per controllare l'attività degli enzimi epatici.
Vildagliptin è un nuovo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 che migliora il controllo glicemico correggendo la funzionalità delle cellule beta pancreatiche compromessa, migliorando così la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone. Il farmaco non viene bio-trasformato con la partecipazione del citocromo P-450 e non sono state identificate le interazioni farmacologiche con i farmaci più comunemente prescritti.
FISIOPATOLOGIA DELLO SCAMBIO DI CARBOIDRATO. DIABETE DI ZUCCHERO
Nel tratto digestivo, i prodotti finali della digestione dei carboidrati sono glucosio, fruttosio e galattosio. Il principale carboidrato circolante nel sangue è il glucosio (il livello normale di glucosio nel plasma sanguigno è 3,3-5,5 mmol / l).
Trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. Il glucosio si lega alle proteine carrier che trasportano il glucosio attraverso la membrana cellulare nella cellula attraverso la diffusione facilitata. L'attivatore principale del trasferimento transmembrana di glucosio è l'insulina. Sotto l'influenza dell'insulina, la velocità e la quantità di glucosio trasportato attraverso le membrane cellulari aumenta in modo significativo.
Fosforilazione del glucosio. Il glucosio che entra nelle cellule è fosforilato dall'enzima glucochinasi.
Accumulo di glicogeno e glicogenolisi. Dopo che entra nelle cellule, il glucosio viene immediatamente utilizzato per formare energia o si accumula sotto forma di glicogeno (un grande polimero di molecole di glucosio). Tutte le cellule del corpo sono in grado di immagazzinare del glicogeno, ma solo gli epatociti, le fibre muscolari scheletriche e i cardiomiociti possono depositare grandi quantità di glicogeno. Le grandi molecole di glicogeno precipitano sotto forma di granuli densi. Il processo di formazione del glicogeno è la glicogenesi. La glicogenolisi - il processo di scissione del glicogeno con la formazione di glucosio, avviene sotto l'influenza della fosforilasi. A riposo, questo enzima è in uno stato non attivato. L'attivazione della fosforilasi avviene sotto l'influenza di adrenalina e glucagone.
Rilascio di energia da glucosio. Con la completa ossidazione di una molecola di glucosio, possono formarsi 38 molecole di ATP, 2 di esse durante la glicolisi, 2 nel ciclo di acido citrico e 34 durante la fosforilazione ossidativa.
Rilascio di energia anaerobica. Ci sono casi in cui l'ossigeno non è disponibile o è troppo basso per i processi cellulari di ossidazione del glucosio. In queste condizioni, piccole quantità di energia possono essere rilasciate nelle cellule attraverso la glicolisi, poiché le reazioni chimiche della scissione del glucosio all'acido piruvico non hanno bisogno di ossigeno. Formate 2 molecole di ATP e acido lattico.
Regolazione della scissione del glucosio. La glicolisi e la fosforilazione ossidativa sono processi regolati. Entrambi i processi sono costantemente monitorati in base alle esigenze delle cellule per l'ATP. Questo controllo è correlato ai meccanismi di feedback tra le concentrazioni di ATP e ADP. Uno degli elementi del controllo energetico è l'effetto inibitorio dell'ATP sui processi enzimatici che si verificano durante le fasi iniziali della glicolisi. L'eccesso di ATP blocca la glicolisi con conseguente inibizione del metabolismo dei carboidrati. L'ADP, al contrario, aumenta l'attività dei processi glicolitici. Non appena l'ATP viene utilizzato dai tessuti, l'effetto inibitorio dell'ATP sugli enzimi della glicolisi diminuisce. Allo stesso tempo, l'attività degli enzimi aumenta a causa della formazione di ADP. Quando le riserve cellulari di ATP sono in overflow, i processi enzimatici rallentano.
Gluconeogenesi. Quando i carboidrati nel corpo diventano sotto i livelli normali, una quantità moderata di glucosio può essere formata da amminoacidi e dalla parte di glicerolo dei grassi durante la gluconeogenesi. Circa il 60% degli amminoacidi nelle proteine del corpo può facilmente trasformarsi in carboidrati. Bassi livelli di carboidrati nelle cellule e una diminuzione del contenuto di glucosio nel sangue sono i principali incentivi per aumentare l'intensità della gluconeogenesi (regolata dai glucocorticoidi).
Interruzione del metabolismo dei carboidrati.
Disturbi del metabolismo dei carboidrati si verificano quando:
· Clivaggio e assorbimento dei carboidrati nel tratto digestivo. Le cause principali sono il grave danno intestinale, la carenza di enzimi amilolitici, la fosforilazione del glucosio alterata nelle cellule della parete intestinale (deficit di esochinasi). Con una diminuzione dell'assorbimento di carboidrati, si verificano ipoglicemia e perdita di peso, diarrea osmotica.
· Sintesi, deposizione e decomposizione del glicogeno. Una diminuzione della sintesi del glicogeno si verifica in gravi danni alle cellule del fegato, quando la loro funzione di formazione del glicogeno (epatite) viene disturbata e durante l'ipossia. La disgregazione del glicogeno è potenziata dallo stress (attivazione del sistema nervoso simpatico), dal lavoro muscolare pesante, dal digiuno, da un aumento degli ormoni che stimolano la glicogenolisi. Quando il glicogeno diminuisce nel corpo, si sviluppa l'ipoglicemia, l'accumulo di corpi chetonici, l'intossicazione, la perdita di materiale plastico dalle cellule. L'aumento della sintesi del glicogeno porta al suo eccessivo accumulo nel fegato e in altri organi e tessuti e al loro danno. Questo è tipico della glicogenosi - fermentopatia (deficienza ereditaria di enzimi che catalizza la rottura o la sintesi di glicogeno), ereditata in modo autosomico recessivo.
· Lo scambio di carboidrati negli organi e nei tessuti. Durante l'ipossia (si verifica un'ossidazione anaerobica dei carboidrati, l'accumulo di acido lattico e piruvico, acidosi), con ipovitaminosi B1 (carenza di cocarbossilasi, che è un gruppo protesico di enzimi del metabolismo dei carboidrati).
Interruzione della regolazione neuroumorale.
La violazione del livello ormonale di regolazione porta allo sviluppo di ipoglicemia o iperglicemia. L'insulina ha un effetto ipoglicemico. Ormoni controriformi (glucagone, adrenalina, glucocorticoidi, somatotropina, ormoni tiroidei) - effetto iperglicemico.
L'influenza del sistema nervoso sul metabolismo dei carboidrati è mediata dagli ormoni: l'attivazione del sistema nervoso simpatico porta ad un aumento della sintesi di adrenalina, il parasimpatico - insulina e glucagone, la via ipotalamo-ipofisaria - glucocorticoidi.
L'ipoglicemia è una sindrome che si sviluppa quando la glicemia scende al di sotto di 3,8 mmol / l. La causa di questa sindrome può essere una diminuzione della fornitura di glucosio nel sangue dal fegato e / o dall'intestino, un aumento del suo utilizzo da parte dei tessuti e l'eliminazione dal sangue, così come una combinazione di questi meccanismi.
· Insulina - in caso di sovradosaggio di insulina in pazienti con diabete mellito, in presenza di insulinoma (tumore benigno che produce insulina).
· Per mancanza di ormoni contrainsulari - ipopituitarismo, ipocorticismo, ipotiroidismo, insufficienza acuta delle funzioni del midollo surrenale.
· Per il fallimento della disgregazione del glicogeno - glicogenosi, con insufficienza epatica (epatite cronica, cirrosi epatica).
· Alimentare: carenza generale e carboidratica, malassorbimento intestinale ed enzimatico dei carboidrati, ipoglicemia transitoria dei neonati.
· Quando il riassorbimento di glucosio è ridotto nel tubulo prossimale, la glicosuria si verifica quando l'avvelenamento da monoiodoacetato e da phoridzin.
· Forme autoimmuni - azione insulinomimetica di autoanticorpi verso i recettori dell'insulina.
· Prolungamento fisico prolungato.
· Reazione ipoglicemica - diminuzione temporanea acuta della glicemia al limite inferiore della norma. Si manifesta a causa dell'eccessiva secrezione di insulina 2-3 giorni dopo l'inizio del digiuno o poche ore dopo il carico di glucosio e manifesta una leggera sensazione di fame, tremori muscolari, tachicardia.
· Sindrome ipoglicemizzante - abbassamento persistente della glicemia, accompagnato da disturbi del corpo. Le manifestazioni sono associate ad un'eccessiva secrezione di catecolamine (fame, tremori muscolari, sudorazione, tachicardia) e disturbi del sistema nervoso centrale (mal di testa, vertigini, confusione, letargia, problemi alla vista).
· Comportamento ipoglicemico - si sviluppa con una brusca riduzione della glicemia, perdita di coscienza, compromissione significativa dell'attività corporea. Dal momento dello sviluppo alla morte (in assenza di assistenza adeguata) passano i minuti.
Cause: sovradosaggio di insulina, assunzione di alcool, eccessivo stress fisico e mentale.
Patogenesi. Vi è una violazione della fornitura di energia di neuroni e cellule di altri organi a causa della mancanza di glucosio, le membrane e gli enzimi sono danneggiati, si verifica uno squilibrio ionico, la creazione di riposo e potenziali d'azione è disturbata. Con una diminuzione della glicemia, viene stimolato il rilascio di ormoni back-regulation (adrenalina, glucagone, cortisolo, somatotropina), ma con l'iperinsulinemia il glucosio risultante viene rapidamente utilizzato dai tessuti e il livello di glucosio continua a scendere. I sintomi di ipoglicemia compaiono a causa di una risposta a una diminuzione del glucosio e reazioni compensatorie all'ipoglicemia.
Il trattamento ha lo scopo di eliminare l'ipoglicemia (somministrazione di glucosio), trattare la malattia di base, bloccare i legami patogenetici del coma ipoglicemico ed eliminare i sintomi (mal di testa, tachicardia).
iperglicemia - Una sindrome caratterizzata da un aumento della glicemia superiore alla norma.
Cause: endocrinopatia, eccesso di cibo, disturbi neurologici e psicogeni, patologia epatica.
Endocrinopatia porta a iperglicemia a causa della carenza di insulina (i suoi effetti) o un eccesso di ormoni controinsulinici (i loro effetti).
L'eccesso di glucagone può derivare dall'iperplasia delle cellule α delle isole pancreatiche, che porta alla stimolazione della gluconeogenesi e della glicogenolisi.
Un eccesso di glucocorticoidi si verifica quando ipertrofia o tumori della corteccia surrenale, ipersecrezione di corticotropina, che porta all'attivazione della gluconeogenesi e inibizione dell'attività di esochinasi.
Un eccesso di catecolamine (feocromocitoma) attiva la glicogenesi.
Un eccesso di ormoni tiroidei si verifica quando gozzo attivo ormone diffuso o nodale e porta ad un aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi, inibizione della glicogenesi, attivazione dell'assorbimento del glucosio nell'intestino.
La somatotropina in eccesso (adenoma della adenoipofisi) attiva la glicogenolisi e inibisce l'utilizzo del glucosio.
Per mancanza di insulina, vedi il diabete.
I disturbi neurologici e psicogeni comprendono eccitazione mentale, stress, causalgia, in cui i sistemi simpatico e ipotalamico-ipofisario sono attivati - gli ormoni di questi sistemi portano all'iperglicemia.
L'eccesso di cibo (consumo eccessivo a lungo termine di carboidrati dal cibo) porta ad un maggiore assorbimento di glucosio, un eccesso di carboidrati nell'intestino stimola la glicogenolisi negli epatociti.
Patologia epatica: a causa dell'insufficienza epatica, gli epatociti non sono in grado di sintetizzare il glicogeno dal glucosio.
· Sindrome iperglicemica - un aumento significativo del livello di glucosio (oltre 10,5 - 11,5 mmol / l), accompagnato da disturbi dell'attività vitale. Si manifesta con glucosuria, poliuria, polidipsia, ipoidratazione e ipotensione arteriosa.
glicogenosi - Una forma tipica di metabolismo dei carboidrati di origine ereditaria o congenita, caratterizzata da un eccessivo accumulo di glicogeno nelle cellule, che porta all'interruzione dell'attività vitale dell'organismo.
Si sviluppano come risultato di mutazioni nei geni che codificano la sintesi degli enzimi che si scindono o la formazione di glicogeno. Ciò porta all'assenza o bassa attività degli enzimi di glicogenolisi o alla sintesi di glicogeno. Le glicogenosi sono principalmente ereditate in modo autosomico recessivo.
Fisiopatologia del diabete mellito
Fisiologia patologica del diabete
La carenza di insulina nel diabete mellito porta principalmente a una diminuzione dell'assorbimento di glucosio da parte delle cellule e dell'iperglicemia. Un contenuto di glucosio particolarmente alto nel plasma sanguigno è osservato poco dopo aver mangiato (la cosiddetta iperglicemia postprandiale).
Normalmente, i glomeruli sono impermeabili al glucosio, ma quando il livello plasmatico è superiore a 9-10 mmol / l, inizia a espellere attivamente con l'urina (glucosio). Questo a sua volta porta ad un aumento della pressione osmotica delle urine, rallentando il riassorbimento di acqua ed elettroliti da parte dei reni. La quantità di urina giornaliera aumenta a 3-5 litri (7-8 litri nei casi gravi), vale a dire la poliuria si sviluppa e, di conseguenza, la disidratazione (ipoidratazione) dell'organismo (Figura 27.1), che
Fig. 27.1. Fisiopatologia del deficit di insulina.
Fig. 27.1. fisiopatologia
accompagnato da grande sete. In assenza di insulina, si verifica un'eccessiva rottura delle proteine e dei grassi, che vengono utilizzati dalle cellule come fonti di energia. Da un lato, il corpo perde azoto (sotto forma di urea) e amminoacidi, e dall'altro accumula prodotti tossici di lipolisi - chetoni1. Questi ultimi svolgono un ruolo molto importante nella fisiopatologia del diabete mellito: l'eliminazione degli acidi forti, che sono acidi aceto-acetico e p-idrossibutirrico, porta alla perdita di cationi tampone, esaurimento della riserva alcalina e chetoacidosi. Particolarmente sensibile ai cambiamenti nella pressione osmotica del sangue e ai parametri di equilibrio acido-base del tessuto cerebrale. L'aumento della chetoacidosi può portare al coma chetoacidico e successivamente al danno irreversibile ai neuroni e alla morte del paziente.
Il diabete mellito causa una serie di complicanze, alcune delle quali sono più gravi del diabete stesso e possono portare a invalidità e morte. La maggior parte delle complicanze si basano sui vasi sanguigni a causa dell'aterosclerosi e della glicosilazione delle proteine (cioè attaccamento del glucosio alle molecole proteiche).
Le principali complicanze del diabete:
• aterosclerosi, che, a sua volta, porta allo sviluppo di complicanze macro-spastiche: infarto miocardico e ictus. L'aterosclerosi diventa la causa immediata della morte per il 65% dei diabetici;
• nefropatia (danno renale) con progressione dell'insufficienza renale cronica (nel 9-18% dei pazienti);
1 L'acetil-CoA, che si forma nel fegato durante la rapida ossidazione degli acidi grassi, viene ulteriormente convertito in acido acetoacetico, che viene sopraffatto in acido p-idrossibutirrico e quindi decarbossilato in acetone. I prodotti di lipolisi possono essere rilevati nel sangue e nelle urine dei pazienti (i cosiddetti chetoni o corpi chetonici).
Diabete mellito -o 485
• neuropatia (principalmente i nervi periferici sono colpiti);
• retinopatia (danno retinico che porta alla cecità) e cataratta (trasparenza della lente ridotta);
• ridurre la resistenza del corpo alle infezioni;
• disturbi trofici della pelle (con formazione di ulcere non cicatrizzanti). Separatamente, la sindrome del piede diabetico (infezione, ulcera e / o distruzione dei tessuti profondi del piede) è isolata, che è associata a disturbi neurologici (neuropatia) e una diminuzione del flusso sanguigno principale (angiopatia) nelle arterie degli arti inferiori. La sindrome del piede diabetico è la complicanza più comune del diabete.
Data di inserimento: 15-03-2016; Visualizzazioni: 374;
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Pertanto, lasciando i mitocondri, si divide nel citoplasma nei suoi composti originali. L'acetil-CoA citoplasmatico (Schema 1) può servire come substrato nella sintesi di un IVH o di colesterolo.
Fisiopatologia del diabete mellito
Tuttavia, al fine di indurre la formazione di alti acidi grassi, è necessario ottenere malonil-CoA mediante carbossilazione di acetil-CoA. Come notato sopra, l'enzima di questa reazione è inibito dagli ormoni contro-insulari e tutto l'acetil-CoA rilasciato dai mitocondri è diretto alla sintesi del colesterolo.
Gipertriatsilglitserolemiya. L'aumentata concentrazione di IVH nel sangue dei pazienti con diabete (vedi sopra) contribuisce alla loro penetrazione nel citoplasma degli epatociti. Ma l'uso di acidi grassi ad alto contenuto energetico non cresce, perché non riescono a superare la membrana mitocondriale (a causa dell'insufficienza di insulina, il lavoro del portatore, il sistema di carnitina, è compromessa). E accumulando nel citoplasma delle cellule, gli acidi grassi sono utilizzati nella lipogenesi (degenerazione grassa del fegato), sono inclusi nella VLDL e vengono rilasciati nel sangue.
Dislipidemia. Tutti i suddetti cambiamenti nel metabolismo dei lipidi (sintesi avanzata del colesterolo, glicosilazione PL) contribuiscono all'accumulo di VLDL e LDL con una diminuzione simultanea dei valori di HDL.
Violazione dell'omeostasi del perossido. Come è noto, l'ipossia, caratteristica del diabete, è uno degli induttori del FLOOR. Inoltre, la soppressione di NADP +, che è così necessaria come componente della protezione anti-radicale, è ridotta a causa della soppressione del PFP.
Hyperasotemia. Tradizionalmente, questo termine si riferisce alla somma dei valori dei composti a basso contenuto molecolare di azoto (urea, amminoacidi, acido urico, creatina, creatinina, ecc.). L'iperminoacidemia nel diabete è causata da: 1) alterazione della permeabilità della membrana agli amminoacidi; 2) rallentando l'uso di aminoacidi nella biosintesi delle proteine, da allora La percentuale di PPP, una fonte di ribosio-5-fosfato, un componente obbligato di mononucleotidi che partecipano alla sintesi del modello di RNA nella sintesi di proteine, è ridotta (Schema 1). Entrambi i danni (1,2) sono dovuti a carenza di insulina. E molti ormoni contrainsulari hanno un eccesso di effetto catabolico (Tabella 2), vale a dire attivare la proteolisi, che fornisce anche l'iperaminoacidemia.
Inoltre, la violazione dell'uso del glucosio con l'energia per il diabete dovuta all'azione degli stessi ormoni della controinsulina causa un aumento della gluconeogenesi (schema 2), principalmente da aminoacidi e accelerando la rottura degli aminoacidi chetogenici con la formazione di corpi chetonici - non cattive fonti energetiche. Uno dei prodotti finali di entrambe le trasformazioni sarà l'ammoniaca, neutralizzata dalla sintesi dell'urea. Di conseguenza, un livello elevato di questa sostanza (ipercarbamidemia) è registrato nel diabete.
Diminuzione delle forze protettive. A causa della mancanza di insulina, il tasso di sintesi proteica viene rallentato (vedi sopra), incluse le immunoglobuline. Inoltre, alcuni di loro dopo la glicosilazione (vedi sopra) perdono le loro proprietà, quindi lo sviluppo in pazienti con malattie pustolose, foruncolosi, ecc.
Aumento della pressione sanguigna osmotica a causa dell'accumulo di vari composti a basso peso molecolare (glucosio, amino, chetoacidi, lattato, PVC, ecc.).
Disidratazione (disidratazione) dei tessuti a causa dell'aumentata pressione osmotica del sangue.
Acidosi, dovuta all'accumulo di prodotti acidi (acetoacetato, β-idrossibutirrato, lattato, piruvato, ecc.).
Diverso - urias. Glicosuria, chetonuria, aminoaciduria, aciduria del lattato, ecc. - a causa del superamento dei valori soglia renali.
Aumento della gravità specifica delle urine, a causa dello sviluppo di diverse - urina.
Poliuria. a) Per la rimozione di varie sostanze richiede un'ulteriore quantità di acqua;
b) a causa di polidipsia.
Polidipsia. Aumento della sete a causa dell'aumentata pressione osmotica nel plasma sanguigno e dell'aumento della perdita di acqua nelle urine.
Polifagia. Uno dei primi e principali sintomi del diabete. A causa dell'insufficienza di insulina, la permeabilità della membrana al glucosio, agli amminoacidi e all'IVH è danneggiata. il sangue è "pieno" e le cellule sono "affamate".
Cambiamenti simili nel metabolismo minacciano lo sviluppo di varie complicanze (acute e croniche).
Le complicanze acute più gravi sono:
Iperosmolare Bezketonnaya Coma
I principali collegamenti della chetoacidosi diabetica sono iperglicemia (più di 10 mmol / l), quindi glucosuria, iperosmolarità plasmatica, iperketonemia, quest'ultimo sintomo causa acidosi metabolica (diminuzione del bicarbonato plasmatico). Pertanto, nei reni - il ritardo di H +, che aggrava l'acidosi, stimola il centro respiratorio, la respirazione si approfondisce e diminuisce - respira Kussmaul, viene rimossa la CO2, che riduce la gravità dell'acidosi, ma aumenta il deficit di bicarbonati. Il classico segno di questo è l'odore di acetone dalla bocca. La chetoacidosi è provocata da alimenti ricchi di grassi e inibiti in presenza di carboidrati.
La base dell'acidosi lattica diabetica è lo sviluppo di un'elevata iperlattacidemia (vedi sopra), che è facilitata dall'ipossia tissutale e dallo stato acido compromesso.
Iperosmolar bezketonnaya coma è più comune nei pazienti con età media e avanzata. È caratterizzato da un'alta iperglicemia (più di 55 mmol / l), naturalmente, questo è dove un forte aumento dell'osmolarità del plasma sanguigno, la comparsa di glucosio nelle urine, che causa la diuresi osmotica (perdita di acqua ed elettroliti). A differenza della prima complicazione, tali pazienti non registrano iperchetonemia e chetonuria.
Il coma ipoglicemico si sviluppa durante il sovradosaggio cronico
Fisiologia patologica del diabete. chetoacidosi
Il diabete mellito è caratterizzato da un profondo disturbo metabolico dei carboidrati, manifestato da iperglicemia e glucosuria, nonché da un aumento della ripartizione delle riserve di grasso e proteine del corpo. Come notato sopra, per lungo tempo, i risultati di uno studio del coefficiente respiratorio e del rapporto tra il glucosio e il contenuto di azoto nelle urine sono stati considerati come la prova che lo sviluppo del diabete è causato dall'incapacità del corpo di usare carboidrati in assenza di insulina.
Tuttavia, questa semplice ipotesi non può spiegare l'origine dei disturbi osservati, poiché si è scoperto che sebbene la capacità di utilizzare il glucosio nel diabete sia effettivamente compromessa, l'ossidazione del glucosio e la sua conversione al glicogeno possono essere eseguite senza la partecipazione di insulina. Quindi, è noto che l'ossidazione del glucosio nel cervello, nei reni, nel fegato, nel miocardio e, apparentemente, in alcuni altri tessuti può verificarsi con un'insulina molto piccola o nulla, sebbene questi tessuti utilizzino carboidrati. Inoltre, gli animali depravati effettuano lavori fisici, vi è un aumento del consumo di carboidrati.
Poiché l'intensità dell'uso del glucosio da parte dei tessuti è proporzionale al suo contenuto nei fluidi corporei, l'iperglicemia osservata nel diabete dovrebbe stimolare l'utilizzazione del glucosio, che nelle forme più lievi può raggiungere livelli normali. Pertanto, un moderato grado di iperglicemia, che è la manifestazione più caratteristica del diabete negli esseri umani, può essere considerato un meccanismo di compensazione, almeno parzialmente neutralizzante i disturbi causati dalla carenza di insulina.
Tuttavia, se l'iperglicemia supera la capacità dei reni di riassorbire il glucosio e una sua perdita sempre più rapida nelle urine, è necessario un livello più elevato di glucosio nel sangue per mantenere la compensazione. Questa maggiore concentrazione di glucosio nel sangue può essere raggiunta solo a seguito di una più intensa formazione di glucosio nel fegato. Quest'ultimo, insieme a una ridotta utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti, caratterizza una condizione più grave di carenza di insulina.
Sebbene di solito si concentrino sui disturbi metabolici causati dalla carenza di insulina, non vi è dubbio che nei pazienti diabetici in alcuni tessuti le lesioni morfologiche possono essere rilevate anche prima dell'inizio delle manifestazioni caratteristiche dell'iperglicemia. Inoltre, come accennato in precedenza, i disturbi biochimici osservati nei bambini e negli animali carnivori non si trovano negli animali di alcune altre specie.
Pertanto, è probabile che alcuni fattori importanti siano coinvolti nel meccanismo di azione dell'insulina, che si manifesta con grave iperglicemia solo nel diabete avanzato.
chetoacidosi
Con diabete attuale benigno con glicosuria lieve, la chetoacidosi è assente. La quantità di acido acetoacetico formatasi durante l'eccessiva rottura degli acidi grassi, necessaria per compensare la perdita di glucosio, non eccede quella che può essere utilizzata dall'organismo nel processo di scambio. Tuttavia, se le perdite di glucosio sono molto significative (100-200 g al giorno), la quantità di acidi grassi utilizzati diventa così grande che la formazione di corpi chetonici inizia a superare la capacità del corpo di utilizzarli.
I chetoni si accumulano nel sangue e vengono escreti nelle urine. L'escrezione degli acidi acetoacetico e b-idrossibutirrico viene effettuata sotto forma di loro composti con cationi; la perdita di sodio e di potassio si verifica, esacerbando la mancanza di sostanze osmoticamente attive associate alla perdita di glucosio, così come la tendenza già esistente a scambiare l'acidosi. In animali come maiali e uccelli, il cui corpo è in grado di usare efficacemente anche grandi quantità di acido acetoacetico, la panconectomia non causa chetoacidosi. In questo caso, la ripartizione degli acidi grassi non raggiunge un grado eccessivo e il diabete non costituisce una malattia così grave come negli umani e nei cani.
Pertanto, la chetoacidosi, che è un sintomo caratteristico del diabete grave, è una conseguenza dell'eccessiva formazione di glucosio e della perdita del suo corpo. La glicosuria, a causa dell'introduzione della floridzina, sebbene provochi ipoglicemia, porta alla chetoacidosi, così come durante il digiuno, in cui la soddisfazione dei bisogni del corpo è fornita dalla scissione delle riserve di grasso e proteine, che sono fonti di glucosio.
In tutte queste condizioni, il miglioramento causato dalla somministrazione di glucosio è dovuto al fatto che previene l'eccesso di neoplasma del glucosio nel fegato.
Indice dei temi "Malattie del timo e del pancreas":
- Anatomia della ghiandola del timo.
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Cancro della mascella inferiore
patogenesi
Di solito si sviluppa a causa della diffusione del tumore dalla mucosa della cavità orale all'osso. Più spesso, il tumore cresce osseo con ulteriore educazione sulla superficie dell'ulcera, nella regione in cui i denti sono allentati...
patogenesi
La rigenerazione alterata dell'epitelio mucoso porta alla sua metaplasia, alla leucoplachia e quindi alla grave displasia e cancro. Un tumore in crescita restringe il lume dell'esofago. Con il suo decadimento e l'ulcerazione, la pervietà dell'esofago viene ripristinata...
3. Patogenesi
La base dell'artrite reumatoide è un processo infiammatorio cronico nella membrana sinoviale delle articolazioni, dovuto allo sviluppo di una risposta immunitaria locale con la formazione di immunoglobuline aggregate (principalmente di classe IgG)...
Sindrome da distress respiratorio nei neonati
3.4 Patogenesi
Il tensioattivo è sintetizzato dagli alveolociti e consiste di lipidi, principalmente fosfolipidi, che normalmente rivestono gli alveoli.
Il ruolo del tensioattivo è quello di prevenire il collasso del polmone durante l'espirazione, l'azione battericida sui microrganismi...
Il ruolo degli studi istologici nella cirrosi epatica
1.2.3 Patogenesi
Il punto chiave nella genesi della cirrosi è la distrofia (idropico, palloncino, grasso) e la necrosi degli epatociti, derivanti dall'influenza di vari fattori. La morte degli epatociti porta alla loro maggiore rigenerazione (mitosi...
Il ruolo del trattamento non farmacologico dell'asma bronchiale
1.1.3 Patogenesi
La patogenesi di qualsiasi forma di asma bronchiale consiste nella formazione di iperreattività bronchiale, manifestata da uno spasmo dei muscoli bronchiali...