Tipi di pillole antidiabetiche

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Esistono sei tipi di farmaci ipoglicemizzanti compressi, così come le loro combinazioni già pronte, che sono usate solo nel diabete di tipo 2:

Biguanidi (metformina)

Le biguanidi comprendono un farmaco chiamato metformina. È stato usato come farmaco ipoglicemico dal 1994. È uno dei due farmaci anti-abbassamento più comunemente prescritti (il secondo è solfonammidi, vedi sotto). Riduce il flusso di glucosio dal fegato nel sangue e aumenta anche la sensibilità all'insulina dei tessuti insulino-dipendenti. Le compresse contengono 500, 850 o 1000 mg del farmaco. Dose iniziale - 1 tavolo. (500, 850 o 1000 mg). Dopo 10-15 giorni, la dose del farmaco aumenta di 1 tavolo. se necessario. La dose di mantenimento è in genere 1,7 g / die, prescritti 1-2 volte al giorno e il massimo 2,55-3,0 g / die. Di solito è preso 2 volte al giorno, ma ci sono farmaci prolungati che vengono presi una volta al giorno. Dovrebbe essere assunto durante o dopo un pasto. Entra nella rete di farmacie con vari nomi che i produttori gli danno:

Bagomet (Argentina) - a lunga durata d'azione, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Russia, JSC Akrikhin) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Francia) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francia) - azione prolungata, 500 mg / tab.

Siofor (Germania) - 500, 850 e 1000 mg / tab.

Formetina (Formetina) (Russia, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 e 1000 mg / tab.

Oltre al fatto che la metformina riduce il livello di glucosio nel sangue, ha anche le seguenti qualità positive:

Basso rischio di ipoglicemia

Riduce il livello di grassi nel sangue cattivi che predispongono all'aterosclerosi

Promuove la perdita di peso

Può essere combinato con insulina e altri farmaci che riducono lo zucchero, se non è abbastanza efficace da solo.

La metformina ha anche effetti indesiderati (collaterali) che dovrebbero essere discussi con il medico se ha prescritto metformina per voi:

All'inizio dell'appuntamento, può causare diarrea, gonfiore, perdita di appetito e nausea. Questi fenomeni scompaiono gradualmente, ma quando compaiono, si consiglia di ridurre la dose prescritta per un periodo di tempo fino a quando questi effetti collaterali non scompaiono o diminuiscono.

Non può essere assunto con insufficienza renale, insufficienza cardiaca o insufficienza polmonare, malattia del fegato. Il farmaco deve essere sospeso in caso di un forte deterioramento del metabolismo, che richiede il ricovero. Inoltre, non dovrebbe essere preso prima dello studio a raggi X imminente con contrasto contenente iodio.

Casi dello sviluppo di coma (acido lattico), quando è stato nominato senza tener conto delle controindicazioni

Se si abusa di alcol, si assumono determinati farmaci per il cuore, o si ha più di 80 anni, allora la metformina probabilmente non fa per voi.

Con la somministrazione a lungo termine di metformina, può verificarsi una carenza di vitamina B2, la cui manifestazione deve essere monitorata.

glinidi

Due preparati sono indicati come glinidi: repaglinide (Novonorm) e nateglinide (Starlix). Questi farmaci stimolano la produzione di insulina da parte del pancreas. Sono particolarmente raccomandati per coloro che hanno elevati livelli di glucosio nel sangue dopo i pasti e vengono assunti 3 volte al giorno prima di ciascuno dei pasti principali. Non hanno senso combinarsi con i solfonammidi, poiché agiscono in modo simile. Nella farmacia, sono presentati sotto i nomi:

Starlix (Starlix) (Svizzera / Italia, Novartis Pharma) - nateglinide 60 o 120 mg / tab. Di norma, il farmaco viene assunto immediatamente prima dei pasti. L'intervallo di tempo tra l'assunzione del farmaco e il consumo non deve superare i 30 minuti. Quando viene utilizzato come unico farmaco ipoglicemizzante, la dose raccomandata è di 120 mg 3 volte al giorno. (prima di colazione, pranzo e cena). Se questo regime posologico non riesce a raggiungere l'effetto desiderato, la singola dose può essere aumentata a 180 mg. La correzione del regime posologico viene effettuata sulla base di un normale, 1 volta su 3 mesi, HbA1c e indicatori della glicemia determinati 1-2 ore dopo un pasto. Può essere usato in combinazione con metformina. Nel caso dell'aggiunta di Starlix a metformina, viene assunto alla dose di 120 mg 3 volte / die. prima dei pasti principali Se durante il trattamento con metformina il valore di HbA1c si avvicina al target, la dose di Starlix può essere ridotta a 60 mg 3 volte / die.

Novonorm (Novonorm) (Danimarca, Novo-Nordisk Company) - Repaglinide 0,5, 1,0 o 2 mg / tab. La dose iniziale è di 0,5 mg se il trattamento con farmaci ipoglicemici preformati non è stato precedentemente prescritto o quando il livello di HbA 1 c 3,5 è 1 / 2-1 compresse 1 volta / giorno. Con efficacia insufficiente, la dose del farmaco viene gradualmente aumentata. La dose giornaliera media è di 3 compresse (10,5 mg). La dose giornaliera massima è di 4 compresse (14 mg).

Il farmaco deve essere assunto prima dei pasti, senza masticare e lavare con una piccola quantità di liquido. La dose giornaliera del farmaco, fino a 2 compresse, di solito deve essere assunta 1 volta / giorno. - al mattino, prima di colazione. Le dosi più elevate sono suddivise in assunzione al mattino e alla sera, cioè, 2 volte al giorno. Quando salti un singolo consumo di droga, la prossima pillola dovrebbe essere presa al solito orario e non dovresti assumere una dose più alta.

Maninil 5 (Maninil 5) (Germania, società Berlin Hemi,) - glibenclamide (non micronizzato!) 5 mg / tab. La dose iniziale del farmaco Maninil 5 è 2,5 mg 1 volta / giorno. L'effetto di riduzione dello zucchero del farmaco Maninil 5 si sviluppa dopo 2 ore e dura 12 ore, con efficacia insufficiente sotto la supervisione di un medico, la dose del farmaco viene gradualmente aumentata di 2,5 mg / giorno. con un intervallo di 3-5 giorni per raggiungere la dose giornaliera necessaria per stabilizzare il metabolismo dei carboidrati. Aumentare la dose di oltre 15 mg / giorno. praticamente non accompagnato da un aumento dell'effetto ipoglicemizzante. La frequenza di assunzione del farmaco Maninil 5 - 1-3 volte al giorno Il farmaco deve essere assunto 20-30 minuti prima di un pasto. Quando si passa da altri agenti ipoglicemici con un meccanismo d'azione simile, Maninil 5 è prescritto secondo lo schema sopra riportato e la preparazione precedente è annullata. Quando si passa da metformina, la dose giornaliera iniziale è di 2,5 mg, se necessario, la dose giornaliera viene aumentata ogni 5-6 giorni di 2,5 mg per ottenere un compenso. In assenza di compensazione per 4-6 settimane è necessario per risolvere il problema di tenere la terapia di combinazione con ipoglicemizzanti orali con una classe o insulina diverse (v. Il trattamento di diabete di tipo 2 algoritmi di seguito). Con una diminuzione insufficiente della glicemia a stomaco vuoto, la dose può essere suddivisa in 2 dosi - al mattino e alla sera con un intervallo di 12 ore (di solito 2 compresse al mattino e 1 compressa alla sera).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francia, società Servier) - un farmaco di rilascio modificato gliclazide (MV) 60 mg / tab. La società "Servier" passò alla produzione del farmaco alla dose di 60 mg / tab. invece della dose precedentemente rilasciata di 30 mg / tab., e ha iniziato il suo rilascio in Russia (regione di Mosca). È preferibile assumere il farmaco a colazione - ingoiare tutto, non masticato o tritato. Il farmaco viene assunto 1 volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata per gli adulti (incluso per gli anziani ≥ 65 anni) - 30 mg 1 volta al giorno (1/2 compressa da 60 mg). Nel caso di un adeguato controllo del diabete, il farmaco in questa dose può essere utilizzato per la terapia di mantenimento. Con un controllo glicemico inadeguato, la dose giornaliera del farmaco può essere costantemente aumentata a 60, 90 o 120 mg. Se salti una o più dosi del farmaco, non dovresti assumere una dose più alta nella dose successiva, la dose dimenticata dovrebbe essere assunta il giorno successivo.

L'aumento della dose è possibile non prima che dopo 1 mese di terapia farmacologica nella dose precedentemente prescritta. L'eccezione è quando il livello di glucosio nel sangue non è diminuito dopo 2 settimane di terapia. In tali casi, la dose del farmaco può essere aumentata 2 settimane dopo l'inizio del trattamento. La dose quotidiana massima raccomandata della medicina è di 120 mg in 1 ricevimento. 1 compressa con un rilascio modificato di 60 mg equivale a 2 compresse con un rilascio modificato di 30 mg. La presenza di tacche su compresse da 60 mg consente di dividere la compressa e assumere una dose giornaliera di 30 mg (1/2 compresse 60 mg) e, se necessario, 90 mg (1 compressa 60 mg e 1/2 compressa 60 mg). Non è richiesto un aggiustamento della dose del farmaco in caso di insufficienza renale di gravità da lieve a moderata.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russia, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Le regole per l'assunzione e il dosaggio del farmaco sono le stesse di Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Dopo l'assunzione del farmaco, l'effetto ipoglicemico si sviluppa dopo 1-1,5 ore, il massimo dell'azione - dopo 2-3 ore, la durata dell'azione - 12 ore Il farmaco viene somministrato per via orale ad una dose iniziale di 15 mg (1/2 compressa) durante la colazione, all'inizio del ricevimento. cibo.

Amaril (A maryl) (Francia, ditta "Sanofi") - glimepiride 1, 2, 3 o 4 mg / tab. Le compresse devono essere assunte intere, non liquide, spremute con una quantità sufficiente di liquido (circa 1/2 tazza). La dose iniziale del farmaco è 1 mg 1 volta / giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente (ad intervalli di 1-2 settimane) nel seguente ordine: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg al giorno. La dose efficace del farmaco non supera, più spesso, 4 mg / die. Dose superiore a 6 mg / giorno. usato raramente La dose giornaliera è prescritta in 1 ricevimento, di regola, immediatamente prima di una colazione completa o, se non è stata assunta la dose mattutina, immediatamente prima del primo pasto principale. Non esiste una relazione esatta tra le dosi di Amaril e altri farmaci ipoglicemizzanti orali. Quando si trasferisce da tali preparazioni all'Amaril, la dose giornaliera iniziale raccomandata di quest'ultimo è di 1 mg, anche se trasferiscono ad Amaril dalla dose massima di un altro agente ipoglicemico orale. Con diabete mellito non sufficientemente controllato, quando si assumono glimepiride o metformina in dosi massime giornaliere, il trattamento può essere iniziato con una combinazione di questi due farmaci. Con questo trattamento o glimepiride o filo metformina precedenza continua nelle stesse dosi, ed un metformina o glimepiride supplementare iniziare con una dose bassa, che viene poi titolata a seconda del livello desiderato di controllo metabolico, fino ad una dose massima giornaliera.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, la società "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiride 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Glimepiride (G limepirid e) (Russia, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiride 2, 3 e 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Diamerid (Russia, JSC Akrikhin) - glimepiride 1, 2, 3 o 4 mg / tab. Istruzioni per l'uso, vedi Amaril.

Compresse combinate

Al fine di ridurre il numero di pillole prese e sono state inventate combinazioni di due farmaci che riducono lo zucchero in una pillola. Esistono combinazioni preferite di farmaci ipoglicemizzanti. In particolare, oggi si raccomanda che la metformina sia prescritta come farmaco iniziale per abbassare il glucosio. Di conseguenza, è esattamente la metformina che risulta essere, di norma, una preparazione obbligatoria del trattamento combinato. Da questo è chiaro che i farmaci combinati moderni sono metformina + qualche altro farmaco ipoglicemico. Quindi, in farmacia puoi comprare metformina in combinazione con questi farmaci:

Bagomet plus (Argentina, ditta "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformina 500 mg. Di solito la dose iniziale è di 1 compressa di Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5,0 mg 1 volta / giorno. Se necessario, ogni 1-2 settimane dopo l'inizio del trattamento, la dose del farmaco viene corretta a seconda del livello di glucosio nel sangue. Quando si sostituisce la precedente terapia di associazione con metformina e glibenclamide, 1-2 compresse di Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5 mg (a seconda della dose precedente) sono prescritte 2 volte al giorno - al mattino e alla sera. La dose massima giornaliera è di 4 compresse del farmaco (500 mg / 2,5 mg o 500 mg / 5 mg, che è 2 g di metformina / 20 mg di glibenclamide). Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Glibomet (G libomet) (Germania, ditta "Berlin-Chemie") - glibenclamide 2,5 / 5,0 mg + metformina 400 mg. Dose iniziale 1-3 compresse / die. con l'ulteriore graduale selezione della dose efficace per ottenere una compensazione stabile della malattia. Il regime ottimale è 2 volte al giorno. (mattina e sera) mentre si mangia. La dose massima di 5 tab. / Giorno.

Glucovance (Francia, MERCK SANTE) - glibenclamide 2.5 + metformina 500 mg. La dose iniziale è di 1 compressa / giorno (2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg). Si raccomanda di aumentare la dose di non più di 5 mg di glibenclamide / 500 mg di metformina al giorno ogni 2 o più settimane fino a raggiungere la glicemia target. La dose massima giornaliera è di 4 compresse di Glucovans 5 mg / 500 mg o 6 compresse di Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Regime di dosaggio per dosaggi di 2,5 mg / 500 mg e 5 mg / 500 mg:

- 1 volta / giorno, al mattino durante la colazione - con l'appuntamento di 1 compressa al giorno;

- 2 volte al giorno, mattina e sera - con l'appuntamento di 2 o 4 compresse al giorno.

Regime di dosaggio per il dosaggio di 2,5 mg / 500 mg:

- 3 volte al giorno, al mattino, al pomeriggio e alla sera - con l'appuntamento di 3, 5 o 6 compresse al giorno.

Regime di dosaggio per il dosaggio di 5 mg / 500 mg:

- 3 volte al giorno., Al mattino, al pomeriggio e alla sera - con l'appuntamento di 3 compresse al giorno.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti. Ogni assunzione di droga deve essere accompagnata da un pasto con un contenuto di carboidrati sufficientemente alto per prevenire l'insorgenza di ipoglicemia. Sostituzione della precedente terapia di associazione con metformina e glibenclamide: la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glibenclamide (o la dose equivalente di un altro farmaco sulfonilurea) e la metformina, che sono stati prelevati in precedenza. Nella vecchiaia, la dose è determinata dallo stato della funzione renale, che viene regolarmente valutata durante il trattamento. La dose iniziale per loro non deve superare 1 compressa del farmaco Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Russia, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenclamide 2,5 mg + metformina 400 mg. In genere, la dose iniziale è di 1 compressa Gluconorm 2,5 mg / 400 mg al giorno. Ogni 1-2 settimane dopo l'inizio del trattamento, la dose del farmaco viene corretta a seconda del livello di glucosio nel sangue. Quando si sostituisce la precedente terapia di associazione con metformina e glibeklamida, vengono prescritte da 1 a 2 compresse di gluconorm, a seconda della dose precedente di ciascun componente. La dose massima giornaliera è di 5 compresse Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russia, JSC Akrikhin) - gliclazide 40 mg + metformina 500 mg. Il farmaco viene assunto per via orale durante o immediatamente dopo un pasto, di solito 2 volte al giorno (mattina e sera). La dose iniziale è di solito 1-3 compresse / die. con la graduale selezione della dose per ottenere una compensazione stabile della malattia. La dose quotidiana massima - 5 targhe

Amaryl M (Amaryl M) (Corea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformina 500 mg + 2 mg glimepiride (forma Metformina 250 mg registrata in Russia + 1 mg di glimepiride, ma non ancora fornita). Si raccomanda di iniziare con la dose efficace più bassa e, a seconda del livello di glucosio nel sangue, aumentare la dose. Allo stesso tempo, deve essere eseguito un adeguato monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Il farmaco deve essere somministrato 1 o 2 volte al giorno, prima o durante il pasto. In caso di transizione dal trattamento combinato con compresse separate di glimepiride e metformina, la dose di Amaryl M non deve superare le dosi di glimepiride e metformina che il paziente ha ricevuto in quel momento.

Galvus Met (Novartis, Svizzera) - 50/500 mg, 50/850 mg e 50/1000 mg compresse contenenti vildagliptin 50 mg + metformina 500, 850 o 1000 mg. Quando si utilizza Galvus Met, non superare la dose giornaliera massima raccomandata di vildagliptin (100 mg). Per ridurre la gravità degli effetti collaterali dell'apparato digerente, caratteristica della metformina, Galvus Met assume durante i pasti.

La dose iniziale di Galvus Met con trattamento con vildagliptin da sola è inefficace: il trattamento con Galvus Met può essere iniziato con una compressa alla dose di 50 mg / 500 mg 2 volte al giorno e, dopo aver valutato l'effetto terapeutico, la dose può essere gradualmente aumentata.

Dose iniziale di Galvus Incontrata con fallimento del trattamento con metformina da sola: a seconda della dose di metformina già assunta, il trattamento con Galvus Met può essere iniziato con una dose di 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg o 50 mg / 1000 mg 2 volte / die

La dose iniziale di Galvus Met in terapia di associazione precedentemente somministrata con vildagliptin e metformina in compresse separate: a seconda delle dosi già adottate con vildagliptin o metformina, il trattamento con Galvus Met deve iniziare con una pillola il più vicino possibile al trattamento esistente 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg o 50 mg / 1000 mg e titolato per effetto.

Galvus Met non deve essere usato per insufficienza renale o per insufficienza renale. Quando si utilizza il farmaco in pazienti di età superiore ai 65 anni, è necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale.

Janumet (MSUM, USA) - compresse da 50/500 mg, 50/850 mg e 50/1000 mg di sitagliptin + metformina compresse. Si raccomanda di nominare 2 volte al giorno durante i pasti, iniziando con la dose minima e aumentando gradualmente (la titolazione) in modo efficace, al fine di ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali della metformina.

Se necessario, è possibile un aumento graduale della dose a 120 mg / die. Un ulteriore aumento della dose di solito non aumenta l'effetto. Se la dose giornaliera di Glurenorm non supera i 60 mg (2 compresse), può essere somministrata a 1 reception durante la colazione. Con la nomina del farmaco in una dose più alta, l'effetto migliore si ottiene con la nomina del farmaco 2-3 volte al giorno. In questo caso, la dose più alta dovrebbe essere assunta a colazione. Sebbene Glurenorm sia leggermente escreto nelle urine (5%) ed è generalmente ben tollerato in caso di malattia renale, il trattamento di un paziente con grave insufficienza renale deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Inibitori di DPP-4: un'analisi comparativa dei farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2

Diversi inibitori della DPP-4 differiscono nel loro metabolismo (saxagliptin e vildagliptin sono metabolizzati nel fegato e sitagliptin non lo è), secondo il metodo di eliminazione e la dose

Il primo sitagliptin inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) è stato approvato nel 2006 come farmaco per il trattamento del diabete e cambiamenti dello stile di vita. Il prodotto combinato sitagliptin e Glucophagus è stato approvato dalla FDA nel 2007. Il secondo inibitore di DPP-4, saxagliptin, è stato approvato negli Stati Uniti sia in monoterapia che in combinazione con metformina, sulfonilurea o tiazolidinedione. L'uso dell'inibitore DPP-4 vildagliptin è stato approvato in Europa e America Latina anche in associazione con metformina, sulfonilurea o tiazolidinedione. Sono disponibili anche altri due inibitori DPP-4 (linagliptin e alogliptin).

In questa recensione, saranno presi in considerazione solo i primi tre farmaci (sitagliptin, saxagliptin e vildagliptin). Nomi commerciali di questi farmaci: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Diversi inibitori della DPP-4 differiscono nel loro metabolismo (saxagliptin e vildagliptin sono metabolizzati nel fegato e sitagliptin non lo è), in termini di eliminazione e dose. Sono simili, ma la loro efficacia nell'abbassare il glucosio (HbA 1c), il profilo di sicurezza e la tolleranza del paziente sono eccellenti.

In che modo gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di glucosio nel sangue? Analisi comparativa

L'effetto degli inibitori della DPP-4 sui livelli di HbA 1c nel sangue come monoterapia o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali è stato testato in diversi studi della durata di 12-52 settimane. I risultati di questi test sono stati considerati importanti Davidson (Davidson JA Advances in terapia per il diabete di tipo 2: GLP-1 agonisti dei recettori e DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009; 76 (Suppl 5):.. S28-S38pmid: 19.952.301), e sarà riassunto qui.

Il trattamento con Sitagliptin ha mostrato una diminuzione media di HbA 1c dello 0,65% dopo 12 settimane di trattamento, 0,84% dopo 18 settimane di trattamento, 0,85% dopo 24 settimane di trattamento, 1,0% dopo 30 settimane di trattamento e 0,67 % dopo 52 settimane di trattamento.

Il trattamento con saxagliptin ha mostrato una diminuzione media dell'HbA 1c 0,43-1,17%.

Il trattamento con vildagliptin ha mostrato una diminuzione media del livello di HbA 1c dell'1,4% dopo 24 settimane come monoterapia in un sottogruppo di pazienti senza precedente trattamento orale e dopo un breve periodo di tempo dalla diagnosi di diabete mellito.

1. In una meta-analisi, che ha incluso le informazioni sul trattamento del diabete di tipo 2, sitagliptin e vildagliptin per più di 12 settimane rispetto al placebo e altri farmaci antidiabetici orali (Amori RE, Lau J, Pittas AG efficacia e la sicurezza della terapia incretine nel diabete di tipo 2.: revisione sistematica e meta-analisi: JAMA 2007; 298: 194-206 pmid: 17622601) ha mostrato una diminuzione dell'HbA 1c dello 0,74%. I risultati delle proprietà di riduzione degli zuccheri degli inibitori della DPP-4 erano solo leggermente meno efficaci delle sulfoniluree e altrettanto efficaci della metformina e dei tiazolidinedioni nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue.
2. Negli studi con la terapia di combinazione di inibitore DPP-4 e metformina in uno risulta compressa erano ancora meglio grazie alle due possibili prichin.Vo Innanzitutto, metformina ha un effetto sul miglioramento della regolazione del livello di glucagone-like peptide 1 (GLP-1), e quindi questo Il farmaco aumenta l'effetto incretinico degli inibitori della DPP-4. La seconda spiegazione possibile per i risultati migliori quando si utilizza il farmaco combinato è di migliorare la compliance del paziente con il regime di trattamento (usando un farmaco orale invece di due).
3. Ad oggi, non ci sono pubblicazioni sulla terapia di associazione a lungo termine con questi farmaci e iniezioni di insulina.

Inibitori DPP-4 e peso corporeo del paziente

Studi sull'effetto degli inibitori DPP-4 sul peso corporeo del paziente hanno mostrato risultati diversi. Si ritiene che i farmaci in questo gruppo abbiano un effetto neutro sul peso corporeo. Gli studi sul trattamento con sitagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,5 kg di perdita di peso in 52 settimane di terapia e fino a 1,8 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. Gli studi sul trattamento con vildagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,8 kg di perdita di peso e 1,3 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. Studi simili su saxagliptin hanno mostrato una variabilità tra 1,8 kg di perdita di peso e 0,7 kg di aumento di peso durante 24 settimane di terapia. In una meta-analisi di 13 studi relativi al trattamento di tutti e tre gli inibitori della DPP-4, l'effetto di questo gruppo di farmaci in relazione al peso corporeo era neutro.

Sicurezza d'uso degli inibitori DPP-4

Effetti collaterali con Sitagliptin

Negli studi clinici controllati in monoterapia e in terapia di associazione con sitagliptin, l'incidenza globale delle reazioni avverse nei pazienti trattati con sitagliptin era simile a quella nel gruppo placebo. Anche l'interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stata simile al placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nasofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore e mal di testa.

Durante il follow-up post-marketing, la pancreatite acuta è stata diagnosticata in 88 pazienti trattati con sitagliptin o metformina + sitagliptin da ottobre 2006 a febbraio 2009. In 19 su 88 persone (21%), sono stati osservati casi di pancreatite per 30 giorni dal momento del trattamento con sitagliptin o metformina + sitagliptin. Il ricovero ha richiesto 58 pazienti (66%). Dopo la sospensione di sitagliptin, 47 casi su 88 (53%) di pancreatite sono stati curati. Non sono state stabilite relazioni causali tra sitagliptin e pancreatite. Il diabete stesso è un fattore di rischio per la pancreatite. Altri fattori di rischio come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e obesità erano presenti nel 51% dei casi.

Reazioni allergiche gravi, comprese reazioni anafilattoidi, angioedema e reazioni dermatologiche (ad esempio, sindrome di Stevens-Johnson) sono state segnalate durante le osservazioni post-marketing. Queste reazioni, di regola, si sono verificate 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con sitagliptin e alcune sono state osservate già dopo la prima dose.

Effetti collaterali con Sitagliptin

Tra i partecipanti a studi clinici che hanno ricevuto quotidianamente 2,5 mg di saxagliptin o 5, un singolo farmaco o in combinazione con metformina, un tiazolidinedione o glibenclamide, 1,5% di cui: ipersensibilità, orticaria ed edema del viso (angioedema), rispetto a 0 4% nel gruppo placebo. Saxagliptin può causare linfopenia. Rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo, la diminuzione media del numero assoluto di linfociti è stata di 100 cellule / ml tra quelli che assumevano 5 mg di saxagliptin al giorno. Il numero di linfociti ≤750 cellule / ml è stato osservato nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto 2,4 mg di saxagliptin; nell'1,5% dei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti collaterali del trattamento con Vildagliptin

Le principali reazioni avverse nelle persone che usano vildagliptin: ipoglicemia, tosse ed edema periferico. In sintesi, l'analisi di oltre 8.000 pazienti enzimi epatici (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi) di oltre tre volte il limite superiore del normale in pazienti trattati con vildagliptin 100 mg una volta al giorno (0,86%) rispetto ai pazienti trattati con 50 mg di vildagliptin 1 volte al giorno (0,21%) o 50 mg di vildagliptin 2 volte al giorno (0,34%). La frequenza del placebo in questa analisi è stata dello 0,4%.

Gli effetti cardiovascolari comprendono ipertensione (1,1-5,7%) ed edema periferico (3,8-5,9%). Sono stati registrati anche mal di testa e vertigini (1,9-12,9%). Sono state riportate rinofaringiti e infezioni del tratto respiratorio superiore, simili a sitagliptin.

In una meta-analisi di studi clinici riguardanti il ​​trattamento con sitagliptin e vildagliptin, non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di ipoglicemia rispetto al gruppo di controllo. È stata osservata un'aumentata incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con sulfonilurea. Per quanto riguarda l'insorgenza di altri gravi effetti indesiderati, questi studi non hanno mostrato un aumento dell'incidenza nel gruppo di trattamento con un inibitore della DPP-4 rispetto al gruppo di controllo. Nel gruppo di pazienti trattati con analoghi di GLP 1, vi è stata una lieve incidenza di ipoglicemia rispetto al gruppo di controllo. Un aumento del rischio di sviluppare complicazioni cardiovascolari non è stato riscontrato in nessuno dei tre farmaci degli inibitori della DPP-4.

Inibitori DPP-4 e cuore

Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi sull'effetto protettivo delle incretine cardiache (principalmente analoghi del GLP-1), nonché sugli effetti benefici degli inibitori della DPP-4. In studi condotti su topi che non hanno recettori DPP-4 che hanno assunto sitagliptin, i ricercatori hanno diagnosticato un infarto miocardico acuto. In questi topi è stata dimostrata l'up-regulation dei geni cardioprotettivi e dei loro prodotti proteici. In un altro studio su topi, è stato dimostrato che il trattamento con sitagliptin può ridurre l'area di infarto; L'effetto protettivo di sitagliptin era dipendente dalla protein chinasi.

Nei diabetici che soffrono anche di malattia coronarica, è stato dimostrato che il trattamento con sitagliptin ha migliorato la funzionalità cardiaca e la perfusione dell'arteria coronaria. Frederich ed altri hanno pubblicato uno studio retrospettivo sull'effetto del trattamento con saxagliptin sulla morbilità e mortalità cardiovascolare. In questo studio non è stato notato alcun aumento del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Per quanto riguarda i fattori di rischio per la malattia coronarica, gli inibitori della DPP-4 possono aiutare a ridurre la pressione sanguigna. Mistry et al. Hanno dimostrato che sitagliptin ha prodotto una diminuzione piccola ma statisticamente significativa di 2-3 mm Hg. sistolico e 1,6-1,8 mm Hg la pressione diastolica è acuta (1 giorno) e allo stato stazionario (giorno 5) in pazienti non diabetici con ipertensione da lieve a moderata.

Gli inibitori della DPP-4 hanno anche dimostrato di influenzare i livelli lipidici postprandiali. Matikainen et al. Hanno dimostrato che il trattamento con vildagliptin per 4 settimane -x migliora trigliceridi plasmatici postprandiali e apolipoproteina B-48 comprendenti il ​​metabolismo di particelle di lipoproteine ​​ricche in trigliceridi dopo ingestione di pazienti con diabete di tipo 2, ad alto contenuto di grassi pasto.

Boschmann e colleghi hanno suggerito che l'inibizione di DPP-4 migliora la mobilizzazione e l'ossidazione dei lipidi postprandiali quando il sistema simpatico è attivato, e non a causa di un effetto diretto sullo stato metabolico. Altri scienziati hanno valutato la sintesi e la secrezione lipidica postprandiale negli animali. Hanno scoperto che l'inibizione di DPP-4, o un aumento farmacologico del segnale del recettore GLP-1 (GLP-1R), riduce la secrezione intestinale di trigliceridi, colesterolo e apolipoproteina B-48. Inoltre, la segnalazione endogena di GLP-1R è essenziale per il controllo della biosintesi e della secrezione delle lipoproteine ​​intestinali.

Questi studi e altri studi simili condotti dai medici danno la speranza che gli inibitori della DPP-4, come gruppo di farmaci, abbiano un effetto benefico non solo sul livello di glucosio nel sangue, ma anche sul funzionamento del cuore e delle arterie coronarie.

Confronto tra analoghi GLP-1 e inibitori DPP-4

In uno studio che confrontava il trattamento a breve termine a 2 settimane con exenatide versus sitagliptin, i risultati erano migliori dopo il trattamento con exenatide. Sono stati misurati da diversi parametri: una diminuzione del glucosio postprandiale, un aumento dei livelli di insulina, una diminuzione dei livelli di glucagone e una diminuzione dell'apporto calorico. Pratley e colleghi hanno pubblicato il primo studio prospettico a lungo termine: un confronto del trattamento con liraglutide versus sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 che usavano 1.500 mg / die di metformina, misurando il livello di HbA 1c (7,5-10%). I risultati di questo studio hanno mostrato una diminuzione dell'HbA dell'1,5% quando i pazienti hanno ricevuto 1,8 mg di liraglutide ogni giorno, 1,23% con un trattamento giornaliero di 1,2 mg di liraglutide, 0,9% con un trattamento giornaliero di 100 mg di sitagliptin. È stata osservata una riduzione di peso di 3,3 kg in pazienti che hanno ricevuto 1,8 mg di liraglutide, una riduzione di peso di 2,86 kg in pazienti trattati con 1,2 mg di liraglutide, una diminuzione del peso di 0,96 kg in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di sitagliptin. Inoltre, nei pazienti trattati con liraglutide, vi era una diminuzione della circonferenza della vita, ma non una diminuzione significativa del rapporto tra vita e fianchi. Tre gruppi di trattamento hanno mostrato una diminuzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, ma solo nel gruppo trattato con Liraglutide è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca. Nel gruppo trattato con liraglutide, si è verificato un aumento dell'incidenza di effetti collaterali minori come nausea e vomito (21-27%) rispetto al gruppo di trattamento con sitagliptin (5%). La riduzione dell'ipoglicemia era simile (5%) in tutti i gruppi di trattamento.

Il trattamento dei diabetici con farmaci della famiglia delle incretine è uno degli agenti terapeutici principali e centrali a disposizione del clinico oggi. Questo trattamento è efficace come con altri farmaci antidiabetici orali noti e più sicuro delle sulfoniluree (rispetto all'incidenza di eventi ipoglicemici). Gli inibitori della DPP-4 possono essere usati sia in monoterapia che in terapia combinata con metformina. Quando si considera quale farmaco scegliere tra analoghi GLP-1 e inibitori DPP-4, il medico deve considerare parametri quali l'età del paziente, il tempo trascorso dalla diagnosi iniziale di diabete, peso corporeo, conformità e disponibilità di fondi.

È consigliabile utilizzare gli inibitori DPP-4 negli anziani a causa del loro limitato effetto sull'abbassamento della glicemia e di un effetto neutro sull'assunzione di calorie e, di conseguenza, sull'effetto meno negativo sui muscoli e sul peso corporeo totale delle proteine. Nei giovani pazienti con diagnosi di diabete mellito di tipo 2, obesità addominale e disturbi metabolici, deve essere considerata la possibilità di trattare analoghi del GLP-1, che hanno un effetto benefico sulla perdita di peso e sul miglioramento del profilo metabolico. Inoltre, gli inibitori DPP-4 (a basse dosi) sono sicuri per il trattamento di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, mentre gli analoghi del GLP-1 sono controindicati per questi pazienti.

DPP-4 bloccanti

Principali indicazioni:

• Diabete di tipo 2

Caratteristiche: una classe relativamente nuova di farmaci antidiabetici. I preparativi di questo gruppo prolungano il tempo della "vita" nel corpo di sostanze speciali che stimolano la produzione di insulina dopo un pasto. Quando una persona non mangia, questi fondi non funzionano, e quindi il rischio di una brusca diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue viene significativamente ridotto.

Gli effetti indesiderati più comuni sono le reazioni allergiche.

Principali controindicazioni: intolleranza individuale, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, gravidanza, periodo di allattamento al seno, età fino a 18 anni.

Informazioni importanti sul paziente:

• I farmaci vengono generalmente prescritti per lungo tempo, spesso nel trattamento combinato.
• A differenza di molti altri mezzi per il trattamento del diabete mellito è ben tollerato. L'incidenza di eventi avversi negli studi clinici è stata paragonabile a quella dell'uso del placebo.
• Più efficace nel diabete mellito di tipo 2 di nuova diagnosi nei primi anni della malattia.
• Applicare indipendentemente dal pasto 1 volta al giorno, tranne vildagliptin (1-2 volte al giorno).

Cosa sono gli inibitori DPP-4?

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) o le glicine appartengono a una delle nuove classi di farmaci ipoglicemizzanti per il diabete mellito di tipo 2. La storia della loro creazione ha origine dalla scoperta di sostanze che sono normalmente prodotte nell'intestino di una persona sana e regolano il metabolismo del glucosio, anche attraverso la produzione di insulina e riducendo il rilascio di ormoni che aumentano il glucosio nel sangue. Inoltre, questo processo viene avviato solo se il glucosio entra nel corpo. Queste sostanze sono chiamate increchin. Tuttavia, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, le incretine sono prodotte in quantità insufficiente e DPP-4 è un enzima che distrugge molto rapidamente le incretine mancanti nel corpo. Gli inibitori (ovvero i bloccanti) di questo enzima permettono alle vermi di lavorare nel sangue umano molto più a lungo e in modo più efficiente del normale.

I seguenti medicinali di questo gruppo sono registrati nel nostro paese: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. I farmaci vengono prescritti principalmente 1 volta al giorno, ad eccezione di vildagliptin (prescritto 2 volte al giorno, mattina e sera). Le glyptines hanno un basso rischio di ipoglicemia e si risolvono anche nei pazienti con grave insufficienza renale.

Le informazioni presentate nel materiale non sono consultazioni mediche e non possono sostituire una visita dal medico.

Incretine e incretine mimetici (inibitori DPP4 e agonisti GLP1)

Buona giornata, lettori abituali e ospiti del blog! Oggi ci sarà un articolo difficile sulle medicine moderne che sono già utilizzate dai medici di tutto il mondo.

Cosa sono le incretine e le incretine, quali farmaci dal gruppo degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 e gli agonisti del peptide 1 glucagone-1 sono usati nel trattamento del diabete? Oggi imparerai cosa significano queste parole lunghe e complesse e, soprattutto, come applicare le conoscenze acquisite.

Questo articolo discuterà completamente nuovi farmaci - analoghi di glucagon-like peptide 1 (GLP1) e dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) bloccanti. Questi farmaci sono stati inventati negli studi sugli ormoni incretinici - quelli che sono direttamente coinvolti nella sintesi dell'insulina e dell'utilizzo del glucosio nel sangue.

Incrementi e trattamento del diabete di tipo 2

Per cominciare, ti dirò quali sono le incretine, come vengono chiamate brevemente. Incretins sono ormoni che vengono prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all'assunzione di cibo, che aumenta i livelli di insulina nel sangue. Due ormoni, il peptide-1 glucogon-simile (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico gluc-dipendente (HIP), sono considerati come incretine. I recettori HIP si trovano sulle cellule beta del pancreas ei recettori GLP-1 si trovano in vari organi, pertanto, oltre alla stimolazione della produzione di insulina, l'attivazione dei recettori GLP-1 porta ad altri effetti di questo ormone.

Ecco gli effetti che appaiono come risultato del lavoro di GLP-1:

• Stimolazione della produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas.
• Soppressione della produzione di glucagone da parte delle cellule alfa pancreatiche.
• Svuotamento gastrico rallentato.
• Diminuzione dell'appetito e aumento della sensazione di pienezza.
• Effetto positivo sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale.

Se tutto è chiaro con il primo e l'effetto principale: c'è più glucosio insulino-meno, quindi con il secondo sarà probabilmente più difficile da capire. Il glucagone è un ormone pancreatico prodotto da cellule alfa. Questo ormone è l'esatto contrario dell'insulina. Il glucagone aumenta il livello di glucosio nel sangue rilasciandolo dal fegato. Non dimenticare che nel nostro corpo nel fegato e nei muscoli ci sono grandi riserve di glucosio come fonte di energia, che sono sotto forma di glicogeno. Riducendo la produzione di glucagone, le incretine non solo riducono il rilascio di glucosio dal fegato, ma anche aumentano la sintesi di insulina.

Qual è l'effetto positivo di ridurre lo svuotamento gastrico nel trattamento del diabete? Il fatto è che la parte principale del glucosio alimentare viene assorbita dall'intestino tenue. Pertanto, se il cibo penetra nell'intestino in piccole porzioni, lo zucchero nel sangue aumenterà più lentamente e senza salti improvvisi, che è anche un grande vantaggio. Questo risolve il problema dell'aumento del glucosio dopo aver mangiato (glicemia postprandiale).

Il valore di ridurre l'appetito e aumentare la sensazione di pienezza nel trattamento del diabete di tipo 2 è generalmente difficile da sovrastimare. GLP-1 agisce direttamente sui centri di fame e sazietà nell'ipotalamo. Quindi questo è anche un grande vantaggio. Un effetto positivo sul cuore e sul sistema nervoso è appena studiato, e ci sono solo modelli sperimentali, ma sono certo che nel prossimo futuro impareremo di più su questi effetti.

Oltre a questi effetti, in esperimenti è stato dimostrato che il GLP-1 stimola la rigenerazione e la crescita di nuove cellule pancreatiche e la distruzione dei blocchi di cellule beta. Quindi, questo ormone protegge il pancreas dall'esaurimento e aumenta la massa delle cellule beta.

Cosa ci impedirebbe di usare questi ormoni come medicina? Queste sarebbero medicine quasi perfette, poiché sarebbero identiche agli ormoni umani. Ma la difficoltà sta nel fatto che GLP-1 e HIP sono molto rapidamente distrutti (GLP-1 in 2 minuti e HIP in 6 minuti) dall'enzima di tipo 4 dipeptidil peptidasi (DPP-4).

Ma gli scienziati hanno trovato una via d'uscita.

Oggi ci sono due gruppi di farmaci nel mondo che sono in qualche modo legati alle increcretine (poiché il GLP-1 ha effetti più positivi della GUI, è stato economicamente vantaggioso lavorare con GLP-1).

1. Farmaci che imitano l'azione del GLP-1 umano.
2. Farmaci che bloccano l'azione dell'enzima DPP-4, prolungando così l'azione del suo ormone.

al contenuto

Analoghi del GLP-1 nel trattamento del diabete di tipo 2

Attualmente sul mercato russo ci sono due preparativi di analoghi GLP-1 - questa è Bayetta (exenatide) e Viktoza (liraglutide). Questi farmaci sono analoghi sintetici del GLP-1 umano, ma solo il tempo di azione è molto più lungo. Hanno assolutamente tutti gli effetti dell'ormone umano, che ho menzionato sopra. Questo è indubbiamente un vantaggio. I vantaggi includono la diminuzione del peso corporeo di una media di 4 kg su 6-12 mesi. e una diminuzione dell'emoglobina glicata in media dello 0,8-1,8%. Cos'è l'emoglobina glicata e perché è necessario controllarlo, lo puoi scoprire leggendo l'articolo "Emoglobina glicata: come donare?".

Gli svantaggi includono:

• Solo somministrazione sottocutanea, cioè nessuna forma di compressa.
• La concentrazione di GLP-1 può aumentare di 5 volte, il che aumenta il rischio di condizioni ipoglicemiche.
• Gli effetti di GLP-1 aumentano solo, il farmaco non influenza l'ISP.
• Nel 30-40%, gli effetti collaterali possono essere osservati sotto forma di nausea, vomito, ma sono transitori.

Byetta è disponibile in penne usa e getta (simili a penne per insulina) alla dose di 250 mcg per mg. Le maniglie sono disponibili in volumi da 1,2 e 2,4 ml. In un pacchetto - una penna. Iniziare il trattamento del diabete mellito con una dose di 5 μg 2 volte al giorno per 1 mese per migliorare la tollerabilità, quindi, se necessario, aumentare la dose a 10 μg 2 volte al giorno. Un ulteriore aumento della dose non aumenta l'effetto del farmaco, ma aumenta il numero di effetti collaterali.

Injection Baet fare per un'ora prima di colazione e cena, non può essere fatto dopo un pasto. Se l'iniezione viene saltata, la successiva viene eseguita all'ora programmata. L'iniezione viene somministrata per via sottocutanea nella coscia, nell'addome o nella spalla. Non può essere somministrato per via intramuscolare o endovenosa.

Conservare il farmaco deve essere in un luogo buio e freddo, cioè, sulla porta del frigorifero, non permettere il congelamento. La penna della siringa deve essere conservata in frigorifero ogni volta dopo l'iniezione. Dopo 30 giorni, la penna con Baeta viene eliminata, anche se il farmaco rimane in esso, poiché dopo questo periodo il farmaco viene parzialmente distrutto e non ha l'effetto desiderato. Non conservare il farmaco usato con un ago collegato, cioè dopo ogni uso, l'ago deve essere svitato e gettato via e uno nuovo deve essere indossato prima di una nuova iniezione.

Byetta può essere combinato con altri agenti ipoglicemizzanti. Se il farmaco è combinato con farmaci sulfonilurea (manin, diabeton, ecc.), La loro dose deve essere ridotta per evitare lo sviluppo di ipoglicemia. C'è un articolo separato sull'ipoglicemia, quindi ti consiglio di seguire il link e studiare se non l'hai fatto. Se Byetta viene utilizzato insieme a metformina, le dosi di metformina non cambiano, poiché l'ipoglicemia in questo caso è improbabile.

Viktoza è anche disponibile in penne a siringa alla dose di 6 mg per 1 ml. Il volume della penna siringa è di 3 ml. Venduto con 1, 2 o 3 penne a siringa nella confezione. La conservazione e l'uso della penna a siringa sono simili a quelli di Baye. Il trattamento del diabete con Viktozy viene eseguito 1 volta al giorno alla stessa ora, che il paziente stesso può scegliere, indipendentemente dal pasto. Il farmaco viene iniettato per via sottocutanea nella coscia, nell'addome o nella spalla. Inoltre, non può essere utilizzato per la somministrazione intramuscolare e endovenosa.

La dose iniziale di Victoza è di 0,6 mg al giorno. Dopo 1 settimana, è possibile aumentare gradualmente la dose a 1,2 mg. La dose massima è di 1,8 mg, che può essere iniziata dopo 1 settimana dopo aver aumentato la dose a 1,2 mg. Oltre questa dose, il farmaco non è raccomandato. Per analogia con Baeta, Viktozu può essere usato con altri farmaci antidiabetici.

E ora il più importante - sul prezzo e la disponibilità di entrambi i farmaci. Questo gruppo di farmaci non è incluso nella lista federale o regionale di farmaci preferenziali per il trattamento di pazienti con diabete. Pertanto, questi farmaci dovranno comprare per i propri soldi. Francamente, questi farmaci non sono economici. Il prezzo dipende dalla dose del farmaco somministrato e dalla confezione. Ad esempio, 1,2 mg di Byet contiene 60 dosi del farmaco. Questa quantità è sufficiente per 1 mese. a condizione che la dose giornaliera prescritta sia di 5 microgrammi. In questo caso, il farmaco ti costerà una media di 4.600 rubli al mese. Se questo è Viktoza, quindi con una dose giornaliera minima di 6 mg, il farmaco avrà un costo di 3.400 rubli al mese.

Inibitori DPP-4 nel trattamento del diabete di tipo 2

Come ho detto sopra, l'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) distrugge gli ormoni incretinici. Pertanto, gli scienziati hanno deciso di bloccare questo enzima, determinando un prolungato effetto fisiologico dei propri ormoni. Un grande vantaggio di questo gruppo di farmaci è un aumento di entrambi gli ormoni: GLP-1 e HIP, che potenzia l'effetto del farmaco. Inoltre, un punto positivo è il fatto che l'aumento di questi ormoni si verifica nel range fisiologico di non più di 2 volte, il che elimina completamente il verificarsi di reazioni ipoglicemiche.

Un vantaggio può anche essere considerato il metodo di somministrazione di questi farmaci - questi sono preparati in compresse, non iniezioni. Non vi sono praticamente effetti collaterali dagli inibitori della DPP-4, poiché gli ormoni aumentano entro i limiti fisiologici, come se si trovassero in una persona sana. Quando si usano gli inibitori, il livello di emoglobina glicata diminuisce dello 0,5-1,8%. Ma questi farmaci non hanno quasi alcun effetto sul peso corporeo.

Oggi sul mercato russo ci sono tre farmaci: Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saxagliptin).

Januvia è la prima droga di questo gruppo, che ha iniziato ad essere usata prima negli Stati Uniti e poi in tutto il mondo. Questo farmaco può essere usato sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci ipoglicemici e persino con insulina. Januia blocca l'enzima per 24 ore, inizia ad agire entro 30 minuti dall'ingestione.

Disponibile in compresse in dosi di 25, 50 e 100 mg. La dose raccomandata - 100 mg al giorno (1 volta al giorno), può essere assunta indipendentemente dal pasto. In caso di insufficienza renale, la dose del farmaco viene ridotta a 25 o 50 mg.

L'effetto dell'applicazione può essere visto già nel primo mese di utilizzo e sia i livelli di glucosio nel sangue sia quelli postprandiali sono ridotti.

Per comodità della terapia combinata, Yanuvia viene rilasciata come farmaco combinato con metformina - Janumet. Disponibile in due dosi: 50 mg di Januvia + 500 mg di metformina e 50 mg di Januvia + 1000 mg di metformina. In questa forma, le compresse sono prese 2 volte al giorno.

Galvus è anche un membro del gruppo di inibitori DPP-4. È preso indipendentemente dal pasto. La dose iniziale di Galvus è 50 mg 1 volta al giorno, se ce n'è bisogno, la dose viene aumentata a 100 mg, ma la dose viene distribuita 50 mg due volte al giorno.

Galvus viene anche usato in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti. Pertanto, esiste un tale farmaco combinato, come Galvusmet, che include anche la metformina. Ci sono compresse con 500, 850 e 1000 mg di metformina, la dose di Galvus rimane di 50 mg.

Di norma, la combinazione di farmaci prescritti per l'inefficacia della monoterapia. Nel caso di Galvusmet, il farmaco viene assunto 2 volte al giorno. In combinazione con altri farmaci, Galvus viene assunto solo 1 volta al giorno.

In caso di lieve compromissione della funzionalità renale, la dose del farmaco non può essere modificata. Confrontando i due preparati di Januvia e Galvus, sono stati osservati identici cambiamenti nell'emoglobina glicata, nella glicemia postprandiale (zucchero dopo un pasto) e nella glicemia a digiuno.

Ongliza - l'ultimo gruppo di farmaci aperti degli inibitori della DPP-4. Disponibile in compresse da 2,5 e 5 mg. Viene preso indipendentemente dal pasto 1 volta al giorno. Utilizzato anche come monoterapia, oltre che in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Ma finora non esiste una combinazione di farmaci con metformina, come nel caso di Yanuvía o Galvus.

Con insufficienza renale lieve, non è richiesto un aggiustamento della dose, con gli stadi moderati e gravi, la dose del farmaco è ridotta di 2 volte. Anche il confronto con Yanuvía e Galvus non ha mostrato differenze evidenti e significative né nell'efficacia né nell'incidenza degli effetti collaterali. Pertanto, la scelta del farmaco dipende dal prezzo e dall'esperienza del medico con questo farmaco.

Queste droghe, sfortunatamente, non sono incluse nella lista federale dei farmaci preferenziali, ma in alcune regioni è possibile scaricare questi farmaci dai pazienti del registro regionale a spese del bilancio locale. Pertanto, ancora una volta, questi farmaci devono comprare i propri soldi.

Anche il prezzo di questi farmaci non è molto diverso. Ad esempio, il trattamento del diabete mellito Yanuviya alla dose di 100 mg è necessario spendere una media di 2 200-2 400 rubli. Una dose di Galvus di 50 mg ti costerà 800-900 rubli al mese. Ongliz 5 mg costa 1.700 rubli al mese. I prezzi sono puramente indicativi, presi dai negozi online.

A chi sono prescritti questi gruppi di farmaci? I preparativi di questi due gruppi possono essere prescritti già al momento del debutto della malattia, a coloro che possono permetterselo, ovviamente. È particolarmente importante in questo momento per mantenere, e forse anche aumentare il pool di cellule beta del pancreas, quindi il diabete sarà ben compensato per un lungo periodo e non richiederà la nomina di insulina.

Quanti farmaci sono prescritti contemporaneamente per il rilevamento del diabete mellito dipende dal livello di emoglobina glicata.

Ho tutto. È venuto fuori molto, non so nemmeno se lo dominerai. Ma so che tra i lettori ci sono persone che già ricevono queste droghe. Pertanto, mi appello a voi con una richiesta di condividere le vostre impressioni sulla medicina. Penso che sarà utile per coloro che stanno ancora pensando di passare a un nuovo trattamento per scoprirlo.

E ricorda che nonostante i farmaci più efficaci, la normalizzazione della nutrizione nel diabete gioca un ruolo da protagonista in concomitanza con uno sforzo fisico regolare.

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Seminario "DPP-4 inibitori nel trattamento del diabete di tipo 2: caratteristiche cliniche di linagliptin"

Autore: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Capo del Dipartimento e Direttore della Clinica di Endocrinologia della Prima Università Medica Statale di Mosca. IM Sechenov

Condotto da: Repubblican Medical University

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Data: dal 25/25/2015 al 26/06/2015

Il numero di pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM) è in costante crescita e ha quasi raggiunto la portata dell'epidemia, e l'incidenza nel mondo continua a crescere. Le complicanze micro e macrovascolari del diabete di tipo 2 hanno un effetto negativo sulla qualità e la longevità dei pazienti e sono associate a costi significativi per l'assistenza sanitaria.

Attualmente, oltre a modificare lo stile di vita, vengono utilizzate varie classi di farmaci ipoglicemizzanti per abbassare il livello di glucosio nel sangue. Negli Stati Uniti e nei paesi europei, la metformina è raccomandata come farmaco di prima linea per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2, a causa della sua efficacia e del basso costo. Tuttavia, il diabete mellito è una malattia progressiva e, nel tempo, la maggior parte dei pazienti avrà bisogno di diversi farmaci per ottenere un adeguato controllo glicemico. Tra questi, in un recente decreto congiunto dell'American Diabetes Association e della European Diabetes Association, sono stati proposti i seguenti rimedi: preparati a base di sulfonilurea, tiazolidinedioni, dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) inibitori, agonisti del recettore peptide-1 glugone-simile (GLP-1) e insulina. È possibile utilizzare diverse combinazioni di agenti ipoglicemizzanti, in questo caso si consiglia una selezione individuale del regime di trattamento e la scelta sarà ampiamente determinata da fattori come le preferenze del paziente, la tollerabilità, la frequenza di somministrazione e il costo dei farmaci [5]. Pertanto, l'uso di un numero di agenti ipoglicemizzanti è associato al rischio di eventi avversi, in particolare ipoglicemia, aumento di peso, fastidio dal tratto gastrointestinale e ritenzione di liquidi, che può limitare il loro uso a lungo termine [5]. Va notato che l'uso di un numero di farmaci ipoglicemizzanti è limitato con una diminuzione della funzionalità renale.

Inoltre, il processo patofisiologico alla base dello sviluppo del diabete mellito non si limita alla disfunzione della secrezione di insulina e alla resistenza all'insulina. Secondo DeFronzo R.D. (2009), oltre al tessuto muscolare, fegato e cellule beta ("ruling triumvirate"), adipociti (attivazione della lipolisi), il tratto gastrointestinale (carenza di incretine o resistenza alla loro azione) svolgono un ruolo altrettanto importante nella patogenesi del diabete di tipo 2, Cellule α pancreatiche (sovrapproduzione di glucagone), reni (aumento del riassorbimento del glucosio) e cervello (aumento dell'appetito a causa di uno squilibrio dei neurotrasmettitori contro l'insulino-resistenza). In generale, tutti questi tessuti e organi formano un "sinistro ottetto", che predetermina i requisiti più stringenti per le tattiche di trattamento del diabete di tipo 2:

1) per la correzione di molteplici patologie fisiopatologiche, è necessario utilizzare una combinazione di terapia farmacologica;

2) la terapia deve essere diretta non solo a ridurre l'emoglobina glicata (HbA1c), ma anche a tutti i fattori patogenetici noti del diabete di tipo 2;

3) il trattamento dovrebbe iniziare il prima possibile al fine di prevenire o rallentare la progressione della carenza di cellule beta, che è già stata osservata nella fase di IGT [8].

La disfunzione classica del pancreas nel diabete di tipo 2 è l'assenza della prima fase della secrezione di insulina quando viene somministrata per via endovenosa o orale al glucosio. Inoltre, nei pazienti con diabete di tipo 2, si osserva una diminuzione della risposta delle cellule beta in risposta ad altri secretagoghi (arginina, secretina, ecc.), Soppressione della natura pulsante della secrezione di insulina, diminuzione delle riserve secretorie massime e sovrapproduzione di proinsulina. Ad oggi, non tutti i meccanismi di queste violazioni sono stati chiariti. Presumibilmente, il ruolo principale nello sviluppo di cambiamenti funzionali e strutturali nelle cellule beta è giocato da fattori di età, predisposizione ereditaria, insulino-resistenza, lipo-, tossicità del glucosio, accumulo di amiloide, effetto di citochine pro-infiammatorie, effetti alterati di incretine.

Tenendo conto di tutto ciò, le grandi speranze dei medici si basano su farmaci anti-iperglicemici fondamentalmente nuovi sviluppati negli ultimi anni, il cui meccanismo d'azione è strettamente correlato agli effetti delle incretine.

Sintesi, secrezione ed effetti biologici delle incretine

È stato a lungo suggerito che le sostanze che possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue sono sintetizzate nel tratto gastrointestinale (GIT). Nel 1906, B. Moore dimostrò che le sostanze escrete dal duodeno possono ridurre la concentrazione di glucosio nelle urine. Queste sostanze venivano chiamate "incremens" (incretine - seCRETion intestinale di INsulin). Lo sviluppo di metodi di ricerca radioimmunologica ha confermato l'ipotesi dell'esistenza di una relazione entero-insulare. Come si è scoperto, i livelli di insulina sono significativamente più alti con glucosio orale rispetto a quello endovenoso ("effetto incretino"). Fino al 70% di insulina, prodotta in risposta al carico di glucosio orale, è dovuta all'influenza di incretine, ormoni, prodotte nel tratto gastrointestinale durante il processo di digestione degli alimenti. Il primo identificato incretin sopprimeva la secrezione di acido cloridrico nello stomaco nei cani, che formava la base del suo nome, il polipeptide inibitorio gastrico (GIP). Successivamente è stato scoperto che il GIP è in grado di aumentare la secrezione di insulina sia negli animali che nell'uomo. Poiché il blocco della produzione di acido cloridrico è stato osservato solo sullo sfondo delle dosi farmacologiche dell'ormone e l'effetto delle incretine contro il fisiologico, il GIP è stato rinominato in polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (HIP). Attualmente, entrambi i termini sono usati in modo intercambiabile.

Nel processo di esperimenti con immunoneutralization dell'HIP, si è notato che l'effetto dell'incretina, anche se in qualche modo ridotto, non scompare del tutto. Inoltre, nonostante il normale contenuto di HIP, dopo la resezione dell'ileo nell'uomo, c'è una diminuzione della risposta di insulina alla somministrazione orale di glucosio [4].

La scoperta della seconda incretina, il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), che è il prodotto del gene proglucagone, ha fornito un quadro più completo dei meccanismi di regolazione della secrezione insulinica postprandiale [16].

Il gene proglottagono è espresso dalle cellule α del pancreas, le cellule L dell'intestino tenue, così come i neuroni del tronco encefalico e l'ipotalamo. Il prodotto principale di questo gene, proglucagone, comprendente 160 aminoacidi, sotto l'influenza della proconvertasi 2 e della proconvertasi 1/3, è sottoposto a trattamento specifico del tessuto post-traslazionale (Figura 1). Come risultato della scissione del proglucagone nel pancreas, il glucagone, il peptide pancreatico correlato alla glicerina (GSPP), si formano il peptide-1 intermedio e il frammento principale del proglucagone. L'elaborazione del proglucagone nelle cellule L dell'intestino e del cervello porta alla formazione di peptidi simili al glucagone -1 e -2, glicintina, un peptide intermedio e ossintomodulina [13].

Fig. 1. Elaborazione post-traslazionale del proglucagone nel pancreas, nell'intestino e nel cervello [J.J. Holst, 2007]

Il glucagone è l'ormone della controinsulina più importante che regola la produzione di glucosio da parte del fegato attivando glicogenolisi e gluconeogenesi e sopprimendo la glicolisi. Il ruolo fisiologico del glucagone è quello di garantire la normale omeostasi del glucosio a digiuno ed è più evidente nelle condizioni di ipoglicemia. Nei pazienti con diabete di tipo 2, il livello dell'ormone è generalmente costantemente elevato.

L'oxyntomodulin e il peptide-2 glucagone-simile (GLP-2) sopprimono la secrezione di acido cloridrico nello stomaco e rallentano la sua motilità, aumentano l'utilizzazione del glucosio nell'intestino, aumentano la sensazione di pienezza. Inoltre, oxintomodulina aumenta l'attività degli enzimi pancreatici, è coinvolto nella regolazione della frequenza cardiaca. GLP-2 stimola la proliferazione delle cellule intestinali e dei neuroni del cervello, sopprime la loro apoptosi e riduce anche il riassorbimento osseo.

Il significato fisiologico di Glitzentin non è determinato in modo definitivo; Secondo i dati sperimentali, può avere un effetto positivo sul trofismo dell'intestino tenue nei roditori. Allo stato attuale non sono specificati gli effetti biologici dei peptidi intermedi -1, -2, del peptide pancreatico associato al glicene e del frammento principale del proglucagone.

Il peptide-1 simile al glucagone, secreto dalle cellule L dell'ileo e dell'intestino crasso, svolge molte funzioni nel corpo, la più importante delle quali è quella di migliorare e mantenere la funzione secretoria del pancreas. Il livello di ormone nei pazienti con diabete mellito 2 è ridotto e un difetto nella secrezione di GLP-1 si riscontra nei pazienti con manifestazioni iniziali di diabete di tipo 2 e persino in pazienti con pre-diabete (Fig. 2) [17].

Fig. 2. Ridotta secrezione di GLP-1 in soggetti con metabolismo dei carboidrati compromesso [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

I recettori GLP-1 appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (sette domini transmembrana) sono situati sulle cellule α-, β- e δ delle isole di Langerhans, così come nei polmoni, cuore, reni, pelle e tratto gastrointestinale. il cervello.

Il periodo di permanenza dell'ormone nella forma attiva - GLP-17-36 o GLP-17-37 è solo di circa due minuti, quindi subisce una rapida distruzione con la formazione dei metaboliti GLP-19-36 e GLP-19-37 sotto l'azione dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 ( DPP-4). Il DPP-4 è presente in molti organi e tessuti, inclusi reni, polmoni, fegato, intestino, milza, pancreas, ghiandole surrenali, sistema nervoso centrale. Oltre alla forma legata alla membrana, DPP-4 esiste anche come proteina solubile circolante nel sangue.

A causa dell'inattivazione, in media, solo il 25% delle molecole attive neo-secrete del peptide-1 glucagone-1 lasciano il tratto gastrointestinale, un altro 45-50% viene distrutto nel fegato. Pertanto, solo il 10-15% delle molecole intatte è presente nella circolazione sistemica (Fig. 3) [13].

Fig. 3. Secrezione e inattivazione del peptide-1 glucagone-simile nel tratto gastrointestinale [J.J. Holst, 2007]

Il cibo digeribile, ricco di grassi e carboidrati, è il principale stimolo per la secrezione di GLP-1. La produzione dell'ormone può aumentare sia sotto l'influenza di cibi misti, sia quando esposta ai suoi singoli componenti - glucosio e altri zuccheri, acidi grassi, aminoacidi, fibre.

Come risultato dell'interazione di GLP-1 con il recettore, l'adenilato ciclasi viene attivato e aumenta il livello di adenosina-3 'ciclica, 5'-monofosfato (cAMP), seguito da un aumento dell'attività della proteina chinasi A (PKA) e delle proteine ​​del metabolismo associate a cAMP (POAC). Questo, a sua volta, porta ad un aumento della secrezione di insulina attraverso i seguenti meccanismi molecolari:

1) blocco di canali di potassio dipendenti da ATP con successiva depolarizzazione della membrana cellulare;

2) un aumento del contenuto intracellulare di ioni calcio dovuto al suo afflusso attraverso canali di calcio dipendenti dal potenziale;

3) blocco dei canali del potassio dipendenti dal potenziale responsabili della ripolarizzazione della membrana cellulare, che, di conseguenza, porta ad un aumento della durata del potenziale d'azione;

4) mobilizzazione di depositi di calcio intracellulare;

5) stimolazione della sintesi di ATP nei mitocondri, che è accompagnata da: a) ulteriore depolarizzazione della membrana cellulare bloccando i canali del potassio ATP-dipendenti, b) stimolazione di esocitosi contenente granuli di insulina;

6) un aumento del pronto per la secrezione immediata di un pool di granuli contenenti insulina, localizzati in stretta prossimità della membrana cellulare, attirando granuli dal pool di riserva, situato nelle parti profonde del citoplasma (Fig. 4) [12].

cAMP - ciclico adenosina-3 ', 5'-monofosfato

PKA - protein chinasi A

POAC - proteine ​​metaboliche associate a cAMP

Fig. 4. Il meccanismo di aumento della secrezione di insulina sotto l'azione del peptide-1 glucagone-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

L'attività insulinotropica di GLP-1 è determinata dal livello di glicemia. La soglia per l'inizio dell'azione è di circa 70 mg / dL, un aumento clinicamente significativo della secrezione di insulina è fissato ad una concentrazione di glucosio di 110 mg / dL, mentre i preparati di sulfonilurea possono causare la depolarizzazione della membrana cellulare anche a bassi valori di glicemia.

GLP-1 partecipa alla trascrizione del gene dell'insulina, assicura la stabilità del suo m-RNA e regola il processo di biosintesi dell'insulina. Quindi, GLP-1 riempie le scorte di insulina nelle cellule beta e previene il loro esaurimento prematuro. Inoltre, GLP-1 aumenta l'espressione dei trasportatori di glucosio di tipo 2 e esochinasi nelle cellule beta, ripristinando in tal modo la loro sensibilità al glucosio [12].

La proprietà più importante di GLP-1 è la capacità di sopprimere l'apoptosi delle cellule beta, per aumentare la loro proliferazione e neogenesi da cellule progenitrici situate nei dotti pancreatici, che è dimostrata in condizioni sperimentali. Presumibilmente, il GLP-1 influenza la crescita e la differenziazione delle cellule insulari, la loro conservazione di massa principalmente aumentando l'espressione del dominio domestico pancreatico-duodenale del gene-1 (gene 1-osso duodenale pancreatico PDX-1-), che assicura lo sviluppo del pancreas nel periodo embrionale. Le mutazioni di PDX-1 sono accompagnate dallo sviluppo dell'agenesia pancreatica.

Un contributo significativo alla regolazione del metabolismo dei carboidrati GLP-1 viene effettuato anche sopprimendo la secrezione di glucagone, che riduce la produzione di glucosio da parte del fegato. Molto probabilmente, l'effetto sulla produzione di glucagone è mediato da un aumento del livello di somatostatina sotto l'influenza di GLP-1, la prova di un effetto inibitorio diretto è attualmente insufficiente.

Agendo sulle fibre afferenti del nervo vago, il peptide-1 simile al glucagone rallenta la velocità dello svuotamento gastrico, aumenta il suo volume e sopprime la secrezione di acido cloridrico. Pertanto, l'ormone svolge il ruolo del freno ileo-intestinale - un meccanismo inibitorio, grazie al quale le parti distali dell'intestino regolano il transito totale dei nutrienti lungo il tratto gastrointestinale. Rallentare la velocità di evacuazione del cibo contribuisce alla riduzione della glicemia postprandiale.

L'introduzione di GLP-1 è accompagnata dalla soppressione dell'appetito e della perdita di peso negli animali e nell'uomo, che è dovuta agli effetti centrali e periferici dell'ormone.

Nei ratti, la somministrazione centrale (intraventricolare) di GLP-1 porta a una diminuzione dose-dipendente della quantità di cibo ingerito, questo effetto viene bloccato quando si utilizza l'antagonista del recettore GLP-1 che si trova in posizione 9-39. L'azione anoressgenica centrale è realizzata su almeno due livelli: 1) l'interazione dell'ormone con i suoi recettori nei nuclei arcuati dell'ipotalamo contribuisce all'attivazione dei neuroni che producono la trascrizione proopiomelanocortina e cocaina-anfetamina; 2) I recettori del GLP-1, situati nell'amigdala, sono responsabili dello sviluppo di sintomi di malessere generale e una violazione delle sensazioni gustative [16].

Ad oggi, non è del tutto chiaro come l'appetito diminuisca quando viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea il peptide-1 glucagone-simile (questo effetto è chiaramente visibile nei volontari sani, così come nei pazienti con obesità e diabete di tipo 2). Il meccanismo più probabile è il rallentamento della motilità gastrica e un aumento del suo volume. D'altra parte, le molecole GLP-1 sono in grado di superare la barriera emato-encefalica, quindi il ruolo diretto dei nuclei arcuati ipotalamici nella realizzazione degli effetti anoressigenici dell'ormone non è completamente escluso anche con la sua somministrazione periferica.

Degni di recente pubblicati l'effetto benefico di GLP-1 sul sistema cardiovascolare sono degni di nota. I recettori ormonali si trovano nel miocardio. Negli animali sotto l'azione di GLP-1, si nota il miglioramento dell'emodinamica del ventricolo sinistro e sistemico, l'area dell'ischemia indotta sperimentalmente è ridotta. La somministrazione endovenosa dell'ormone in pazienti con diabete di tipo 2 porta alla normalizzazione della funzione endoteliale; in pazienti con infarto del miocardio - per ripristinare la funzione ventricolare sinistra, ridurre il periodo di ospedalizzazione e la mortalità nosocomiale.

Polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente

L'ISU è sintetizzata e secreta nelle cellule enteroendocrine K, localizzate principalmente nel duodeno 12 e nel digiuno prossimale. Lo stimolatore fisiologico della secrezione è un alimento digeribile ricco di grassi e carboidrati. La forma attiva dell'ormone collassa rapidamente sotto l'influenza di DPP-4, l'emivita è di circa sette minuti in una persona sana e cinque minuti nei pazienti con diabete di tipo 2. I meccanismi molecolari sulla base dei quali l'HIP stimola la secrezione di insulina nelle cellule β sono simili al peptide-1 simile al glucagone e comprendono un aumento del cAMP, il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti, un aumento degli ioni calcio e la stimolazione dell'esocitosi. Come il GLP-1, il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente migliora la proliferazione delle cellule beta e sopprime la loro apoptosi [16].

Allo stesso tempo, a differenza del peptide-1 simile al glucagone, HIP non influenza la secrezione di glucagone, motilità gastrica e sazietà [4].

I recettori ISU sono presenti nell'ippocampo e nei bulbi olfattivi. Presumibilmente, l'ISU è coinvolta nella proliferazione delle cellule progenitrici delle parti corrispondenti del cervello.

Negli adipociti, l'ormone stimola la sintesi e l'esterificazione degli acidi grassi liberi, aumenta la sintesi della lipoproteina lipasi e inibisce la lipolisi stimolata dal glucagone.

I recettori HIP si trovano su osteoblasti e osteoclasti. Nei roditori è stato notato l'effetto inibitorio dell'ormone sul riassorbimento osseo. Nell'uomo, la somministrazione a breve termine dell'ormone non ha effetti significativi sul metabolismo osseo, il potenziale terapeutico per l'uso cronico non è stato ancora studiato.

Meccanismi molecolari dell'effetto incretinico

Come già osservato, la produzione di insulina in risposta a un carico di glucosio orale è significativamente superiore alla somministrazione endovenosa. Come il glucosio nel lume dell'intestino nella secrezione di silice di incretine, divenne noto solo nel 2007 grazie al lavoro di Jang H.J. e Margolskee R.F. et al.

Una persona è in grado di distinguere tra cinque diversi tipi di gusti: dolce, amaro, salato, acido e umami ("carne", causata da un numero di amminoacidi, in particolare, il glutammato monosodico). Il gusto gioca un ruolo importante nel decidere se accettare o meno il cibo. La percezione del gusto protegge il corpo da potenziali veleni e tossine (amaro), cibo avariato (acido), determina la preferenza per i prodotti ipercalorici (dolci), arricchiti con prodotti di sodio (salato) e proteine ​​(umami).

funzione di riconoscimento gusto viene eseguita da recettori sensoriali (recettori cellulari gusto) - cellule epiteliali specializzate con proprietà simili ai neuroni, papille gustative situate sulla superficie della lingua e palato molle. L'innervazione delle papille gustative viene effettuata dai nervi facciali e vaganti. Per i componenti dolci, la cascata di segnalazione inizia con l'attivazione dei recettori T1R2 T1R2 legati alle proteine ​​G1, che formano un eterodimero. Un componente chiave della trasduzione del segnale intracellulare sono specifici per le cellule gustative gastdutsin proteina G (gustducin) che, attivato divide in tre subunità: alfa-gastdutsin, Gβ3 e Gγ13. Le subunità β- e γ- attivano la fosfolipasi Сβ2 seguita dalla stimolazione di inositolo-3-fosfato (IF3) e un aumento del contenuto di calcio intracellulare.

Eseguiti negli ultimi anni, gli studi hanno dimostrato la somiglianza della struttura delle cellule del gusto della lingua e delle cellule enteroendocrine dell'intestino. Come si è scoperto, è il recettore T1R2 T1R3, che riconosce il gusto dolce, è il sensore di glucosio nell'intestino, e la secrezione di GLP-1 e HIP è mediata dall'attivazione della G-proteina aromatizzante gusto Gast, contenuta non solo in cellule specifiche della cavità orale, ma anche in L e K enteroendocrina -cellule. Nell'esperimento, in topi privi del gene gastdutsina, insieme con la patologia analizzatore aroma notato marcata riduzione della secrezione di GLP-1 e disturbi correlati del metabolismo dei carboidrati.

Data la rapida inattivazione di GLP-1 sotto l'influenza di dipeptidyl peptidase-4, ci sono due approcci per l'uso della via incretina per il trattamento dell'iperglicemia nelle persone con diabete di tipo 2:

1) l'uso di incretin-mimetici o agonisti del recettore GLP-1 resistenti alla distruzione di LGG-4 (ad esempio, exenatide, lixisenatide e liraglutide);

2) l'uso di inibitori della DPP-4, che aumentano l'emivita plasmatica di GLP-1 endogeno (ad esempio sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin e linagliptin).

Come mostrato in una meta-analisi condotta da Amori R.E. et al. (2007), nonostante le differenze nei metodi di somministrazione (sottocutanea o orale), nonché nella concentrazione di GLP-1, indotta dalla nomina di incretinomimetici o inibitori DPP-4, entrambe le classi di farmaci sono quasi equivalenti all'effetto ipoglicemizzante. Pertanto, è possibile che un tale effetto pronunciato degli inibitori DPP-4 sulla funzione delle cellule insulari sia associato non solo all'attivazione del peptide-1 glucagone-1, ma anche ad altri substrati di dipeptidil-peptidasi-4, incluso l'HIP [2].

L'inibizione dell'enzima DPP-4 consente di risolvere una serie di problemi associati all'uso degli analoghi del GLP-1. In particolare, ciò riguarda le modalità di somministrazione (iniezioni) e un effetto collaterale indesiderato come la nausea [3].

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 sono una classe estremamente promettente e attivamente in via di sviluppo di farmaci ipoglicemizzanti. Il primo inibitore di DPP-4 nel suo gruppo, sitagliptin, è stato approvato nel 2006; è stato seguito da vildagliptin (in molti paesi dal 2007), saxagliptin (2009), Alogliptin (nel 2010 solo in Giappone, con il 2013 - in tutto il mondo), e linagliptin (nel 2011). Tenelagliptin, anagliptin e hemagliptin sono in studi clinici. Il meccanismo d'azione unico consente l'uso di farmaci di questo gruppo sia sotto forma di monoterapia, sia in combinazione con mezzi tradizionali. Sono prescritti indipendentemente dall'assunzione di cibo, sono generalmente ben tollerati, riducono il livello di emoglobina glicata dello 0,5-1,06% come parte della monoterapia, sono caratterizzati da un basso rischio di stati ipoglicemici e un effetto potenzialmente protettivo sulle cellule beta. Questi farmaci hanno un effetto neutro sul peso corporeo, che è importante perché il suo controllo nel diabete di tipo 2 è il secondo parametro più importante (dopo HbA1c) [6, 9]. Gli inibitori della DPP-4 hanno molti vantaggi rispetto ad altri agenti ipoglicemici e possono essere considerati come farmaci di seconda linea con l'inefficacia della terapia con metformina. Tuttavia, il loro uso nelle prime fasi della malattia in presenza di controindicazioni e / o intolleranza alla metformina porta benefici tangibili. Va notato l'alto potenziale cardiovascolare degli inibitori della DPP-4 come farmaci che forniscono un controllo glicemico efficace e hanno un profilo cardiovascolare favorevole [3].

Con l'aumento del numero di inibitori DPP-4 nel mercato farmaceutico, le potenziali differenze farmacologiche tra i diversi membri del gruppo diventano importanti quando si sceglie un farmaco che è più adatto per un particolare paziente. Nonostante il meccanismo generale di azione, questi farmaci mostrano una significativa eterogeneità strutturale, che può portare a diverse proprietà farmacologiche. In un livello farmacocinetico gli inibitori DPP-4 hanno differenze importanti, tra emivita, l'esposizione sistemica, biodisponibilità, proteina legante, metabolismo, metaboliti attivi e vie di escrezione [7, 9]. Queste differenze possono essere significative soprattutto nei pazienti con insufficienza renale o epatica, nonché quando si considera una terapia di combinazione. A livello di dati farmacodinamici disponibili mostra simile efficacia di tutti i farmaci sull'effetto ipoglicemico, sia come monoterapia e in combinazione con altri gruppi di farmaci, analogo effetto neutro sul peso corporeo, e un profilo di sicurezza e tollerabilità comparabile.

I rappresentanti della classe degli inibitori DPP-4 differiscono nella struttura molecolare, nonostante il fatto che tutti siano di piccole dimensioni (Figura 5).

Fig. 5. Struttura chimica degli inibitori DPP-4.

Come classe terapeutica, gli inibitori di DPP-4 includono un gruppo eterogeneo di composti che possono tuttavia essere suddivisi in quelli che imitano la struttura dipeptidica dei substrati di DPP-4 e quelli che non sono peptidomimetici. Farmaci come sitagliptin (creati sulla base di β-amminoacidi), vildagliptin e saxagliptin, che sono inibitori contenenti nitrile, appartengono al primo gruppo (inibitori peptidomimetici DPP-4), mentre alogliptin (modificato pirimidinedione) e linagliptin (creato su basato su xantina) sono rappresentanti del secondo gruppo (Figura 5, Tabella 2) [7].

Tutti gli inibitori della DPP-4 si legano in modo reversibile in modo reversibile al centro attivo dell'enzima, dimostrando un'elevata affinità per l'enzima. Tuttavia, ci sono differenze nei modi di interazione con l'enzima. Sitagliptin, alogliptin e linagliptin formano un legame non covalente nel centro catalitico di DPP-4, mentre vildagliptin e saxagliptin si legano al centro attivo dell'enzima attraverso un legame covalente. Il legame covalente porta alla formazione di un complesso enzimatico-inibitore persistente, caratterizzato da un basso tasso di dissociazione, che consente all' inibitore di mantenere l'attività anche dopo la rimozione del farmaco. Questo spiega perché vildagliptin e saxagliptin esercitino il loro effetto per un tempo più lungo di quello che si potrebbe supporre sulla base della loro emivita [1, 7, 9].

Tabella 2. Struttura chimica, metabolismo e vie di escrezione degli inibitori della DPP-4 [secondo C.F. Deacon, 2011].

Basato su β-amminoacidi

80% invariato)

Idrolisi per formare metaboliti inattivi (percorso indipendente P450)

Renale (22% invariato, 55% come metaboliti primari)

Metabolizzato nel fegato per formare metaboliti attivi (via P450 3A4 / 5

Renale (12 - 29% invariato, 21 - 52% come metaboliti)

Renale (> 70% invariato)

Basato su xantina

Epatico (> 70% invariato, 80% nell'arco dell'intero periodo di 24 ore.) Tuttavia, va notato che l'inibizione del plasma DPP-4 è stata valutata ex vivo (cioè, in campioni di plasma prelevati dopo l'assunzione del vivo) e di solito non è stato corretto per la diluizione del campione prodotta per l'analisi, pertanto l'attuale velocità di inibizione del DPP-4 in vivo è probabilmente più alta dei valori misurati indicati [7].

Tabella 3. Mezzovita, dosaggio ed efficacia dell'inibizione della dipeptidil peptidasi (DPP-4) [secondo C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% dopo 24 ore di somministrazione

50 mg 2 volte al giorno

95%; > 80% dopo 12 ore di somministrazione

2 - 4 (invariato), 3 - 7 (metaboliti)

70% dopo 24 ore di assunzione

75% dopo 24 ore di somministrazione

70% dopo 24 ore di assunzione

* L'attività di DPP-4 è stata misurata nel plasma ex vivo, non è stata aggiustata per la diluizione dei campioni nell'analisi.

DPP-4 è un membro della famiglia delle proteasi, per due dei quali (DPP-8 e 9) in diversi studi (ma non tutti), sono state osservate tossicità preclinica e soppressione dell'attivazione e proliferazione delle cellule T. Per minimizzare eventuali effetti collaterali, anche gli inibitori destinati all'uso terapeutico dovrebbero essere valutati a tale riguardo (Tabella 4). Pertanto, sitagliptin e alogliptin possono essere descritti come altamente selettivi; essenzialmente non hanno dimostrato attività inibitoria in vitro contro altri membri della famiglia di dipeptidil peptidasi Vildagliptin e saxagliptin sono meno selettivi per l'inibizione di DPP-8/9 in vitro, sebbene questo valore sia in vivo rimane controverso perché DPP-8/9 è intracellulare. La linagliptina, essendo altamente selettiva per DPP-8/9, è meno selettiva per la proteina-a attivante fibroblasti (FAP-a) / seprasi. FAP-α è un enzima intracellulare che è solitamente presente nei normali tessuti adulti (sebbene sia espresso nei fibroblasti stromali e aumenta durante il rimodellamento del tessuto). Tuttavia, il grado di qualsiasi inibizione di FAP-α in vivo da dosi terapeutiche di linagliptin nell'uomo non è stato descritto [7, 9].

Nessuno degli inibitori ha alcuna attività inibitoria significativa contro il sistema enzimatico CYP.₄₅₀ [3, 6].

Tabella 4. Selettività in vitro degli inibitori DPP-4 (selettività multipla per DPP-4 rispetto ad altri enzimi) [secondo C.F. Deacon, 2011]

QPP - dipeptidasi della prolina cellulare inattiva;

PEP - prolil endopeptidasi;

FAP-α - proteina-α attivante i fibroblasti

Tutti gli inibitori DPP-4 esistono in forma orale e vengono rapidamente assorbiti, con significativa inibizione della DPP-4 plasmatica osservata entro 5 minuti dall'ingestione. La biodisponibilità orale negli esseri umani è generalmente elevata (

87% per sitagliptin,

85% per vildagliptin e

67% per saxagliptin), sebbene per linagliptin sia leggermente inferiore (

I dati mostrano che la distribuzione di diversi inibitori nell'uomo è maggiore della quantità totale di fluido (

70 l per vildagliptin, 198 l per sitagliptin, 300 l per alogliptin, 2,7 l / kg per saxagliptin e

1100 l per linagliptin), suggerendo che questi composti sono ampiamente distribuiti nei tessuti corporei. Tuttavia, sebbene la loro struttura chimica suggerisca una bassa probabilità che penetrino liberamente nella membrana cellulare, non ci sono abbastanza informazioni per sitagliptin, alogliptin e linagliptin sul fatto che attraversino realmente la membrana cellulare o meno. La permeabilità della membrana interna per saxagliptin è molto bassa, e né il farmaco stesso né il suo principale metabolita (BMS-510849) sono noti substrati per trasportatori cellulari (inclusa la glicoproteina P di resistenza multiresistente, Pgp). Esistono prove indirette che vildagliptin è in grado di attraversare la membrana cellulare. È stato riportato che in dosi molto alte (> 600 volte il livello umano), vildagliptin sopprime DPP-8/9 in vivo nei ratti. Poiché DPP-8/9 si trova nel citosol, si può presumere che vildagliptin abbia accesso allo spazio intracellulare, ma non è chiaro se ciò avvenga nell'uomo a dosi terapeutiche [9].

Nel plasma, la maggior parte degli inibitori mostra un basso legame proteico reversibile (38% per sitagliptin, 10% per vildagliptin e solo leggermente per saxagliptin). Al contrario, linagliptin è attivamente associato alle proteine ​​plasmatiche a seconda della concentrazione e si è calcolato che alla dose terapeutica (5 mg) la maggior parte del farmaco è in forma correlata alla proteina (principalmente DPP-4) [15].

Figura 6. Concentrazioni di inibitori circolanti liberamente di DPP-4.

La bassa concentrazione della sostanza nella sua forma libera, combinata con un'elevata selettività a DPP-4, consente di evitare l'influenza non target. * - Il valore calcolato per saxagliptin è sottostimato, poiché l'effetto del suo principale metabolita attivo nel plasma è 2-7 volte superiore a quello della sostanza originale [15].

Studi preclinici hanno dimostrato che le più alte concentrazioni di farmaci sono state trovate nell'intestino, nei reni e nel fegato, che sono anche i tessuti con la più alta espressione di DPP-4. Le informazioni disponibili indicano che livelli bassi di inibitori sono presenti nel cervello (saxagliptin e il suo principale metabolita, vildagliptin e linagliptin), suggerendo che questi composti non possono attraversare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, si è scoperto che attraversano liberamente la placenta (saxagliptin, vildagliptin e sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin e linagliptin non subiscono un metabolismo in vivo significativo nell'uomo; circa l'80% della dose viene escreto immodificato come composto di partenza (Tabella 2). Per sitagliptin, il metabolismo limitato porta alla formazione di sei metaboliti in tracce (ciascuno rappresenta meno dell'1% al 7% del materiale plasmatico associato a sitagliptin) e studi in vitro indicano che il CYP3A4 è l'enzima principale responsabile di questo, con un minore contributo da CYP2C8. Tre di questi metaboliti (M1, M2 e M5) sono attivi, ma non hanno alcun effetto significativo sul profilo farmacodinamico di sitagliptin a causa della combinazione di bassa concentrazione plasmatica e bassa affinità per DPP-4. Per alogliptin, la molecola madre è> 80% di materiale legato al plasma e sono stati identificati due piccoli metaboliti, N-demetilato (attivo) e N-acetilato (inattivo) alogliptin, che rappresentano meno dell'1% e circa il 5%, rispettivamente. Nel caso di linagliptin, il composto di partenza è circa il 70% del materiale relativo al plasma, mentre il metabolita principale (CD 1790, S-3-idrossipiperidinil derivato di linagliptin) è circa il 18% della quantità del materiale di partenza. La formazione di CD1790, che è farmacologicamente inattiva, dipende dal CYP3A4. Inoltre, sette piccoli metaboliti (ciascuno compreso tra 0,3 e 10.000 pazienti con una durata superiore a 2 anni) sono stati identificati dagli studi clinici con sitagliptin e vildagliptin, che non hanno mostrato un aumento del rischio di infezioni del tratto urinario, infezioni respiratorie o mal di testa, nonché un aumento del rischio altri effetti indesiderati rispetto al placebo e ai farmaci di confronto. Una recente discussione sul potenziale legame tra farmaci che riducono il glucosio e cancro o fratture ossee non sembra estendersi agli inibitori della DPP-4, dal momento che non ci sono prove di questo nei test di sicurezza [7, 9]. La sicurezza cardiovascolare dei nuovi farmaci, compresi i farmaci che riducono il glucosio, è anche sotto i riflettori e è richiesta la conferma dell'assenza di un aumento del rischio cardiovascolare per nuovi farmaci. Un'analisi retrospettiva di questi studi clinici non ha mostrato un aumento dei rischi cardiovascolari per tutti i farmaci del gruppo di inibitori della DPP-4, ma sono ancora in corso ampi studi prospettici concepiti specificamente per valutare gli effetti di questi farmaci sugli esiti cardiovascolari. Pertanto, i risultati finali di Carmelina (uno studio controllato con placebo sulla sicurezza cardiovascolare e sugli esiti renali trattati con linagliptin) e Carolina (confronto diretto di linagliptin e glimepiride per risultati cardiovascolari) sono previsti per il 2017-2018. Si sta anche discutendo attivamente se la terapia diretta da incretina, incluso l'uso di inibitori della DPP-4, sia associata ad un aumentato rischio di pancreatite. Finora, nessuna conferma è stata ricevuta sulla base di analisi di sicurezza generalizzate e analisi retrospettive di grandi database di sanità pubblica. Tuttavia, sono ancora necessarie osservazione a lungo termine e vigilanza per confermare questi risultati.

Utilizzare in situazioni cliniche speciali

La malattia renale cronica (CKD) contribuisce ad aumentare il rischio di condizioni ipoglicemiche a causa della ridotta clearance della creatinina e di alcuni farmaci ipoglicemizzanti, nonché della compromissione della gluconeogenesi renale, che richiede una riduzione della terapia ipoglicemizzante per minimizzare tali rischi.

Poiché la maggior parte degli inibitori DPP-4 descritti sono escreti attraverso i reni, si prevede che la loro funzione renale possa influire sul loro profilo farmacocinetico [6, 7]. Alla luce di ciò, la concentrazione di inibitori DPP-4 nel plasma aumenta proporzionalmente al grado di insufficienza renale. Sulla base degli studi effettuati, sitagliptin, vildagliptin e saxagliptin sono stati approvati per l'uso in pazienti con lieve diminuzione della funzionalità renale (clearance della creatinina 50-80 ml / min) senza modificare la dose, se indicato. Sitagliptin e saxagliptin possono essere somministrati a pazienti con insufficienza renale moderata e grave (clearance della creatinina 30-50 ml / min e 3N)

Pazienti anziani

Nel trattamento del diabete nei pazienti anziani, è necessario somministrare farmaci ipoglicemizzanti con il minimo rischio di ipoglicemia. Inoltre, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale, poiché spesso il livello normale di creatinina nel sangue è combinato con una diminuzione della clearance della creatinina (basso GFR). A questo proposito, con l'uso a lungo termine, i farmaci ipoglicemizzanti sono più sicuri con una minima escrezione attraverso i reni, i cui metaboliti sono escreti principalmente con la bile attraverso il tratto digestivo. I risultati di 7 studi clinici controllati verso placebo della fase III hanno dimostrato che linagliptin è efficace, ben tollerato, contribuisce al raggiungimento degli obiettivi individuali della terapia e consente inoltre di controllare i rischi delle condizioni ipoglicemiche nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 [15].

Gli inibitori della DPP-4 sin dal loro aspetto sono riusciti a occupare un posto forte in un certo numero di farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2. Il basso rischio di ipoglicemia, la mancanza di influenza sul peso corporeo e l'assenza di effetti collaterali dal tratto gastrointestinale distinguono questa classe da altri farmaci antidiabetici orali. Le differenze tra gli gliptin si riferiscono alla loro struttura chimica, alla capacità di inibire il DPP-4, alla loro durata d'azione, al metabolismo e all'eliminazione. Allo stesso tempo, i dati disponibili fino ad oggi indicano la loro identità in termini di attività di riduzione dello zucchero, sicurezza e tollerabilità. I glyptin possono essere prescritti a pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, con scarsa tolleranza o controindicazioni alla nomina di biguanidi, nonché in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali. Linagliptin è un inibitore DPP-4 con efficacia comprovata e un elevato profilo di sicurezza. A causa del profilo farmacologico unico, linagliptin può essere usato in pazienti con insufficienza renale o epatica di gravità variabile, senza richiedere un aggiustamento della dose. Inoltre, una buona tollerabilità, un dosaggio e un regime di dosaggio convenienti, un basso rischio di ipoglicemia, nessun effetto negativo sul rischio di sviluppare malattie cardiovascolari fanno di linagliptin un farmaco di scelta in un'ampia gamma di pazienti con diabete di tipo 2, compresi gli anziani.

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