endocrinologia

  • Diagnostica

1) farmaci che aumentano la secrezione di insulina. Stimolano la sintesi e la secrezione di insulina da parte delle cellule b del pancreas.

Tali farmaci comprendono sulfonilurea e non sulfonilurea (glinidi);

2) farmaci che riducono la resistenza del tessuto all'insulina. Riducono la formazione di glucosio nel fegato, oltre a migliorare l'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti. Questo gruppo include le biguanidi e i tiazolinedioni;

3) farmaci che inibiscono l'assorbimento dei carboidrati nel tratto gastrointestinale. Questo gruppo include inibitori della α-glucosidasi.

Preparati di sulfanyl urea: glicenclamide, gliclazide, glimeperide, glipizide, glikvidon. I preparativi di questo gruppo agiscono sulle cellule B del pancreas.

Indicazioni per l'uso di questi farmaci: diabete mellito di tipo II di nuova diagnosi in combinazione con segni di insufficiente secrezione di insulina endogena; la presenza di iperglicemia postprandiale; vecchiaia e vecchiaia; intolleranza ad altri farmaci che riducono lo zucchero.

Biguanidi. Di questo gruppo di farmaci, la metformina è più ampiamente utilizzata. La metformina riduce l'intensità della gluconeogenesi nel fegato, portando ad una diminuzione della formazione di glucosio.

Tiazolidinedioni o sensibilizzanti. Questo è un nuovo gruppo di farmaci ipocalorici preformati. Questi farmaci eliminano la resistenza del tessuto all'insulina, che è la causa principale del diabete di tipo II.

Inoltre, i sensibilizzanti hanno un effetto ipolipidemico.

I due farmaci di questo gruppo sono i più usati: rosiglitazone e pioglitazone.

Indicazioni per la prescrizione di questo gruppo di farmaci: diabete mellito di tipo II di nuova diagnosi con segni di resistenza del tessuto all'insulina, se la terapia dietetica è inefficace; mancanza di effetto dall'assunzione di farmaci sulfonilurea e biguanide; intolleranza ad altri farmaci che riducono lo zucchero.

23. Eziologia e patogenesi della chetoacidosi

Nella maggior parte dei casi, lo stato di chetoacidosi si sviluppa come conseguenza di un cambiamento nel regime di trattamento sotto forma di una lunga passata o di una completa interruzione non autorizzata di farmaci.

Il secondo posto tra le cause della chetoacidosi sono le malattie infiammatorie acute, l'esacerbazione di malattie croniche e infettive.

Lo sviluppo della chetoacidosi è possibile durante la gravidanza, quando vi è un aumento del bisogno di insulina e la comparsa di resistenza tessutale relativa ad esso. La chetoacidosi si verifica in condizioni stressanti come shock, sepsi, trauma, chirurgia.

Il ruolo principale nella patogenesi della chetoacidosi appartiene a un forte deficit di insulina. Di conseguenza, c'è una diminuzione dell'assorbimento di glucosio nelle cellule e, di conseguenza, si sviluppa uno stato di iperglicemia. In caso di violazione dell'utilizzo del glucosio da parte delle cellule nei tessuti, si sviluppa la fame di energia.

Ciò provoca un aumento del rilascio nel flusso sanguigno di tali ormoni come il glucagone, il cortisolo, l'adrenalina, l'ACTH e il GH. Questi ormoni hanno un effetto opposto all'insulina, cioè provocano un aumento della gluconeogenesi, della glicogenolisi, della proteolisi e della lipolisi. Come risultato della stimolazione della gluconeogenesi, viene potenziata la sintesi del glucosio nel fegato, che entra nel flusso sanguigno, migliorando l'iperglicemia esistente. L'iperglicemia porta ad un aumento dell'osmolarità del plasma, con il risultato che il fluido dalle cellule passa nel flusso sanguigno. Di conseguenza, si sviluppa la disidratazione cellulare, la quantità di elettroliti nella cellula diminuisce bruscamente, prima di tutto la quantità di diminuzioni di potassio.

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postfazione
Spero che il mio libro ti abbia permesso di imparare qualcosa di nuovo sulla malattia e sui suoi metodi di trattamento a casa. Hai incontrato i principali segni della malattia, i fattori di rischio.

Stimolanti per la secrezione di insulina

Se le dosi di metformina diventano più alte possibili, il medico penserà a collegarsi al trattamento di un altro farmaco dal gruppo di stimolanti della secrezione di insulina. In questa fase, il trattamento è complicato. I preparativi di questo gruppo costringono il pancreas a secernere ulteriore insulina e, pertanto, se il paziente prende la pillola e si dimentica di mangiare, la quantità di insulina nel sangue supererà il bisogno, il livello di glucosio inizierà a diminuire più del dovuto e si svilupperà l'ipoglicemia. In risposta a questa diminuzione, il fegato rilascerà ulteriore glucosio nel sangue, più del necessario, solo per mantenerlo a livelli stabili. Di conseguenza, un episodio di iperglicemia seguirà in poche ore (se fosse di notte, lo zucchero alto al mattino a stomaco vuoto è inevitabile). La reazione naturale del paziente allo zucchero dell'alta mattina sarà quella di aumentare la dose dello stimolante assunto al mattino, che causerà nuovamente l'ipoglicemia - queste oscillazioni oscilleranno sempre di più, portando al rapido sviluppo di complicanze.

Pertanto, nel trattamento degli stimolanti (questo vale anche per la terapia insulinica) è necessario osservare una serie di condizioni importanti.

  1. Per iniziare a prendere e cambiare la dose dovrebbe essere sotto la supervisione di un medico.
  2. È necessario seguire scrupolosamente le regole di ammissione indicate nelle istruzioni per il farmaco.
  1. Non puoi perdere un singolo pasto e devi contare il numero di carboidrati ricevuti dal cibo (quando assumi le pillole - approssimativamente, e per il trattamento con insulina - rigorosamente in accordo con le unità di carboidrati (pane)).
  1. È necessario controllare attentamente il livello di zucchero con un glucometro individuale, analizzare i risultati ottenuti.
  2. Dovresti sempre portare con te carboidrati digeriti facilmente ("leggeri") - alcune caramelle, pezzi di zucchero, un sacchetto di succo dolce o coca-cola dolce (non alleggerita) (ne abbiamo parlato dettagliatamente nel capitolo sull'ipoglicemia).

    Preparazioni di urea solfonilica

    Il gruppo di stimolanti è molto più grande dei farmaci che migliorano la sensibilità dei recettori dell'insulina. Incluso nella lista di farmaci concessionari e derivati ​​sulfonilurea più comunemente usati (vedi tabella N ° 60).

non proprietario

il nome

Durata dell'azione, h

Prima dei pasti in 30-40 minuti, almeno 15 minuti

Prima dei pasti in 30-40 minuti, almeno 15 minuti

versione modificata

Indipendentemente dal cibo

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Immediatamente prima dei pasti

Prima o durante il pasto

Prima o durante il pasto

Inizialmente, i solfonammidi sono stati sviluppati come agenti antibatterici, come Biseptolo e Sulfadimina, ben noti a tutti oggi. Nel processo di studio dei mezzi di questo gruppo, è stata notata la capacità di alcuni di indurre l'ipoglicemia, che è diventata la base per la creazione di una nuova classe di farmaci. I primi farmaci di questo gruppo non sono più utilizzati ora, poiché sono inferiori a quelli moderni in termini di sicurezza e attività - i loro "discendenti" sono molto più efficaci e vengono anche prodotti in forme che sono più convenienti per l'uso.

Secondo il meccanismo d'azione, i derivati ​​sulfonilurea stimolano la produzione di insulina: costringono il pancreas a sintetizzare e rilasciare una quantità aggiuntiva nel sangue. Poiché non hanno alcun effetto sui processi attraverso i quali la ghiandola riduce la produzione di insulina, questi processi continuano e la propria funzione non stimolata del pancreas continua a diminuire ulteriormente. Nel tempo, questo porta alla necessità di aumentare l'effetto boost su di esso. Questo può essere fatto solo aumentando la dose di stimolanti. Quindi, è necessario capire che la necessità di aumentare le dosi di questi farmaci è una conseguenza del non essere affatto abituati a loro e dell'emergere della dipendenza, ma del continuo diabete.

Una delle proprietà dei sulfonamidi è di rallentare il loro assorbimento dopo un pasto, quindi c'è una regola per tutti: prenderli prima o durante i pasti, ma non dopo. L'eccezione è Diabeton MV, la cui sostanza attiva è racchiusa in una matrice speciale, che garantisce una buona capacità di assorbimento, indipendentemente dal pasto.

Argille: preparativi di libera scelta

Oltre alle preparazioni di sulfonimourea, stimola il rilascio di insulina e un piccolo gruppo costituito da due mezzi: questi sono glinidi - repaglinide (NovoNorm) e nateglinide (Starlix). Si distinguono per un effetto ipoglicemico insolitamente veloce, quindi questi farmaci possono essere assunti immediatamente prima di un pasto. Dopo aver mangiato, non dovresti berne, perché il tasso di assorbimento nell'intestino rallenta in modo significativo. Loro "lavorano" per un breve periodo, quindi non ha senso prendere le pillole in anticipo. Questa proprietà riduce il rischio di ipoglicemia.

Accettare l'argilla solo prima dei pasti principali: colazione, pranzo e cena. Se uno dei pasti viene saltato, anche la pillola diventa inutile: ciò permette alla persona che soffre di diabete di sentirsi più libera e mangiare quando vuole, e non quando il farmaco lo richiede. Le controindicazioni all'uso di questi farmaci sono le stesse di altre pillole ipocaloriche tipo 1 diabete, gravidanza e allattamento, chetoacidosi, insufficienza epatica e insufficienza renale. Un significativo inconveniente di entrambi i farmaci è il loro costo considerevole e, purtroppo, non sono inclusi nell'elenco dei farmaci preferenziali.

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Regolazione della secrezione di insulina

La natura e i meccanismi di regolazione della secrezione di insulina e sono attualmente oggetto di studio. A causa del fatto che la funzione insulinica è associata all'accumulo di energia, la stimolazione del sistema nervoso simpatico (gli impulsi vengono effettuati attraverso le sue fibre, causando un aumento del metabolismo) inibisce la secrezione di insulina e la stimolazione del sistema nervoso parasimpatico (con l'effetto opposto) stimola la secrezione di insulina. I ritmi giornalieri della secrezione di insulina sono associati a questo.

Terapia farmacologica per il diabete di tipo 2

La terapia farmacologica per i pazienti con diabete mellito (DM) di tipo 2 include:

  • a) l'uso di vari farmaci che influenzano la diminuzione dell'assorbimento dei carboidrati nel tratto gastrointestinale (acarbose, ecc.);
  • b) biguanidi (metformina);
  • c) insulina glitazones o sensibilizzanti (pioglitazone);
  • g) uso di farmaci, secretagoghi: generazione Sulfonylureas II: gliburide, glipizide, gliclazide, gliquidone e solfonilurea farmaci III generazione (glimepiride), così come farmaci, derivati ​​di amminoacidi, - repaglinide e nateglinide che sono regolatori di iperglicemia postprandiale o stimolatori della secrezione insulina ad azione rapida

Nei casi in cui non è possibile ottenere una compensazione del diabete con i farmaci ipoglicemizzanti orali (nei pazienti con diabete di tipo 2 con un difetto pronunciato nelle cellule p delle isole pancreatiche), si raccomanda l'uso della terapia combinata (terapia ipoglicemica orale + insulinloterapia, più spesso con farmaci di durata media azioni notturne o 2 volte al giorno).

I farmaci sulfonilurea sono il principale gruppo di farmaci usati per il trattamento del diabete di tipo 2. Questi farmaci appartengono a secretagens di insulina e il loro principale effetto ipoglicemizzante è associato alla stimolazione della formazione e del rilascio di insulina dalle isole pancreatiche. Negli ultimi anni, il meccanismo d'azione dei preparati sulfo-nilurea sulla stimolazione della secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche è stato completamente decifrato. Questi farmaci si legano ai corrispondenti recettori localizzati sulle membrane (3-cellule, alterano l'attività della K-ATPasi, contribuiscono alla chiusura dei canali del potassio (canali Cdt-dipendenti) e aumentano il rapporto dei livelli di ATP / ADP nel citoplasma, che porta alla depolarizzazione della membrana. la svolta promuove la scoperta dei canali Ca ^ + voltaggio-dipendenti, un aumento del livello del calcio citosolico e la stimolazione dell'esocitosi Ca ^ +-dipendente dei granuli secretori, a seguito della quale il contenuto del granulo secretivo viene rilasciato nell'inter-stadio fluido e sangue a tempo pieno.L'ultimo stadio della secrezione di insulina è sotto il controllo della protein-chinasi di calcio / calmodulina-dipendente I. Pertanto, il target di azione dei farmaci sulfonilurea sono i canali del potassio sensibili all'ATP, costituiti da un recettore solfonilurea [proteina con un peso molecolare di 140 kDa (SUR )] e proteine ​​specifiche - (KIR6.2).

Tuttavia, tutti i preparati delle sulfoniluree di seconda generazione presentano alcuni svantaggi di grado maggiore o minore, che non consentono in tutti i casi di ottenere una compensazione stabile del diabete e la normalizzazione del metabolismo dei carboidrati sia per un lungo periodo che per un giorno. Quest'ultimo è dovuto al fatto che il picco di azione di qualsiasi farmaco sulfonilurea e l'aumento dell'iperglicemia postassorbimento non coincidono nel tempo. Ciò porta, da un lato, ad una diminuzione insufficiente del livello di glucosio nel sangue per un lungo periodo e, dall'altro, allo sviluppo di ipoglicemia di varia gravità nelle ore successive all'assunzione di cibo, specialmente nel caso di quantità insufficiente o saltando l'assunzione di cibo. Episodi di ipoglicemia sono più comuni nei pazienti anziani a seguito di una violazione del regime di farmaci ipoglicemici a causa di disturbi della memoria. Ad esempio, quando assume la glicenclamide 2-3 volte, i pazienti spesso dimenticano se hanno assunto il farmaco al mattino. Per compensare la possibile mancanza di assunzione del farmaco prima di colazione, il paziente assume una dose doppia prima di cena, il che porta allo sviluppo dell'ipoglicemia durante la notte.

Studiare i meccanismi molecolari dell'azione dei farmaci sulfonilurea ci ha permesso di ottenere dati che gettano luce sui processi di interazione di vari stimolanti della secrezione di insulina e ha dimostrato che l'insulina secretagens, nonostante l'identico effetto finale, si manifesta in aumento della secrezione e rilascio di insulina da (3 cellule, svolgere questa azione attraverso il coinvolgimento nel processo appropriato di diverse molecole di proteine ​​e di segnalazione.

I canali del potassio sensibili all'ATP sono le strutture primarie che interagiscono con vari secretageni di insulina. I canali del potassio sensibili all'ATP sono un complesso che include una proteina del recettore solfonilurea 1 con un peso molecolare di 140.000 (SUR1) e una proteina specifica - il cosiddetto detergente interno del canale del potassio o la subunità di raddrizzamento KIR6.2. Il gene che codifica per il recettore SUR1 è localizzato sul cromosoma 1 lpl 5.1 e appartiene alla famiglia delle proteine ​​della cassetta di legame ATP (proteine ​​ABC), che ha 17 domini transmembrana (TMD), in cui ci sono due regioni leganti il ​​nucleotide - NBF-1 e NBF-2, in particolare complessando con Mg ^ + ADP / ATP. I canali sensibili all'ATP sono come due proteine, SUR1 e KIR6.2, che co-esprimono insieme. Il locus KIR6.2 si trova all'interno del gene SUR1, vale a dire sullo stesso 11 p 15.1 cromosoma.

Pertanto, i canali del potassio sensibili all'ATP sono "assemblati-costruiti" da due diverse subunità: il recettore solfonilurea, che appartiene alla famiglia delle cassette leganti ATP, e le subunità del canale del potassio (CSBh), formando i pori e una subunità regolatrice. Tre isoforme del recettore sulfonilurea sono state clonate: SUR1 - recettore ad alta affinità e SUR2, SUR2B - recettori a bassa affinità. Strutturalmente, i canali del potassio in diversi tessuti non sono identici nelle subunità costituenti. Pertanto, nelle cellule p delle isole pancreatiche e dei neuroni sensibili al glucosio dell'ipotalamo, sono costituite da SUR1 / KIR6.2; nel muscolo cardiaco, da SUR2A / KIR6.2 e nelle cellule muscolari lisce vascolari, da SUR2B / KIR6.1 (o KIR6.2). È stato dimostrato che la capacità di vari farmaci (glibenclamide, glipizide, tolbutamide e meglitinide) di inibire i canali del potassio (SUR1 / KIR6.2 e SUR2B / KIR6.2) era 3-6 volte superiore alla loro affinità per l'aggregazione con questi recettori. Per chiudere il canale del potassio, è necessario legare uno dei quattro siti di legame sulfonilurea sul "complesso di canali", che è rappresentato da una struttura ottometrica (SUR / KIR6x) 4.

La chiave per comprendere il meccanismo d'azione di vari farmaci sulfonilurea è stata la ricerca, in cui è stato dimostrato che questi ultimi sono combinati con alcune aree della TMD. Quindi, glibenclamide è complessata con un sito 1-5 TMD e tolbutamide, da 12-17 TMD, che indica un'organizzazione modulare e funzionale dei canali del potassio sensibili all'ATP. La glibenclamide come risultato di cambiamenti conformazionali interrompe l'interazione tra NBF 1 e SUR1 2 in aree di TMD 12-17 e soprattutto TMD 1-5. Ciò a sua volta causa il movimento del complesso TMD2KSH6.2, che è in contatto diretto con il TMD 1-5 SUR1, per provocare uno stato di "canali del potassio chiusi". Un tale meccanismo richiede l'integrità del terminale amminico di KIR6.2. Pertanto, il legame della sulfonilurea a SUR1 provoca sicuramente una diminuzione latente della forza di legame richiesta tra SUR1 e KIR6.2, che è richiesta per KIR6.2 per rimanere almeno parzialmente aperta.

L'apertura e la chiusura dei canali del potassio sensibili all'ATP e, quindi, l'inizio della secrezione di insulina e la sua inibizione sono forniti dall'integrazione di ATP con varie subunità di canali di potassio. Il legame di ATP al dominio carbossi-terminale KIR6.2 stabilizza la dissociazione di SUR1 e KIR6.2, causata dalla glibenclamide, e promuove la chiusura dei canali del potassio. L'integrazione di ATP con NBF-1 e Mg2 + ADP con NBF-2 su SUR1 provoca l'apertura di canali di potassio.

Sebbene glibenclamide e glimepiride abbiano un effetto stimolante sulla secrezione di insulina attraverso la chiusura dei canali del potassio sensibili all'ATP, il meccanismo di questa influenza presenta alcune differenze. È stato stabilito che le costanti di velocità di associazione glimepiride 2,2-3 volte e il tasso di dissociazione è 8-10 volte superiore a quella della glibenclamide. Questi dati indicano che l'affinità della glimepiride con il recettore sulfonilurea è 2-3 volte inferiore a quella della glibenclamide. Inoltre, glibenclamide è complessata con un polipeptide recettore avente un peso molecolare di 140 kDa, mentre glimepiride con un polipeptide dello stesso recettore, ma avente un peso molecolare di 65 kDa, che è designato come SURX. Ulteriori studi hanno dimostrato che la glibenclamide, oltre alla complessazione principale con il polipeptide 140 kDa, ha anche complessi con proteine ​​con una massa molecolare di 40 e 65 kDa, che ha permesso di suggerire che la glibenclamide può anche essere complessata con la proteina SURX, sebbene l'affinità per tale complessazione è significativamente inferiore alla glimepiride. Tutto quanto sopra suggerisce che le proteine ​​bersaglio del recettore solfonilurea per glibenclamide e glimepiride sono diverse: per glibenclamide - SUR1, per glimepiride - SURX. Entrambe le proteine ​​interagiscono tra loro e controllano, attraverso KIR6.2, l'apertura e la chiusura dei canali del potassio e, di conseguenza, i processi di sintesi e rilascio di insulina nella cellula pancreatica | 3.

Poiché l'uso di farmaci sulfonilurea per il trattamento del diabete di tipo 2, le discussioni sull'effetto extrapancreatico (periferico) dei farmaci sulfonilurea non si sono interrotte. Per molti anni, la ricerca in questa direzione è stata condotta nel laboratorio guidato da G. Müller. Studiando in vitro e in vivo l'effetto di glimepiride, glipizide, glibenclamide e gliclazide sulla massima diminuzione della glicemia e l'aumento minimo della secrezione di insulina entro 36 ore dall'assunzione di questi farmaci, è stato riscontrato che glimepiride alla dose di 90 μg / kg ha causato la massima diminuzione di glucosio nel sangue con una minima secrezione di insulina; Glipizid alla dose di 180 μg / kg ha avuto l'attività di abbassamento del glucosio più bassa e ha causato un aumento massimo della secrezione di insulina; la glibenclamide alla dose di 90 μg / kg e il gliclazide alla dose di 1,8 mg / kg erano intermedi tra due indicatori estremi. Le curve della dinamica della concentrazione di insulina e glucosio nel sangue durante l'uso di queste droghe sulfoniluree erano quasi identiche. Tuttavia, nel determinare il coefficiente (l'aumento medio di insulina plasmatica alla diminuzione media della glicemia), questi indicatori erano diseguali (glimepiride - 0,03, gliclazide - 0,07, glipizide - 0,11 e glibenclamide - 0,16). Questa differenza era dovuta alla minore secrezione di insulina: in glimepiride, il livello medio di insulina nel plasma era di 0,6 μED / ml, in gliclazide 1,3; per glipizide, 1,6 e glicenclamide, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). L'effetto meno stimolante della glimepiride sulla secrezione di insulina fornisce un minor rischio di ipoglicemia.

I risultati di questi studi mostrano che i farmaci sulfonilurea hanno un effetto periferico a vari gradi di gravità, ma questo effetto è più pronunciato in glimepiride. L'azione periferica della glimepiride è dovuta all'attivazione della traslocazione GLUT-4 (in misura minore GLUT-2) e ad un aumento della sintesi di grasso e glicogeno nei tessuti adiposi e muscolari, rispettivamente. Nella membrana plasmatica degli adipociti sotto l'influenza di glimepiride, la quantità di GLUT-4 è 3-3,5 volte e l'insulina è 7-8 volte più alta. Inoltre, glimepiride causa la depotorylation di GLUT-4, che è una condizione obbligatoria per la stimolazione degli enzimi chiave della lipogenesi (glicerolo-3-fosfato aciltransferasi) e della glicogenesi (glicogeno sintetasi). Glimepiride, come la glibenclamide, aumenta il rapporto di attività del glicogeno sintetasi a 45-5096 del massimo effetto dell'insulina. Allo stesso tempo, l'attività della glicerolo-3-fosfato aciltransferasi aumenta fino al 35-40% del massimo effetto dell'insulina. La glimepiride inibisce l'attività della proteina chinasi A e della lipolisi attivando la fosfodiesterasi specifica del cAMP.

I gruppi di farmaci più efficaci di farmaci solfo-nilmochevinnyh è glibenclamide, che è stato introdotto nella pratica clinica nel 1969 g emivita biologica di 5 ore e la durata dell'azione ipoglicemizzante -.. 24 ore metabolismo del farmaco avviene principalmente nel fegato mediante conversione in due inattiva metabolita, uno dei quali viene escreto nelle urine e il secondo viene escreto attraverso il tratto gastrointestinale. La dose giornaliera è 1,25-20 mg (dose massima giornaliera - 20-25 mg), che è prescritta in 2, meno frequentemente in 3 dosi per 30-60 minuti prima di un pasto. La glibenclamide ha l'effetto ipoglicemico più pronunciato nell'intero gruppo di farmaci sulfonilurea e, a questo proposito, è considerato il "gold standard". Nel mercato domestico, glibenclamide è presentato in compresse da 5; 3.5; e 1,75 mg. Inoltre, le ultime due forme di dosaggio sono una forma micronizzata, che consente, a una dose inferiore del farmaco, di mantenere la sua concentrazione terapeutica nel sangue, cioè con una dose inferiore del farmaco può raggiungere una maggiore efficienza della sua azione. Se la biodisponibilità di glibenclamide in compresse da 5 mg è 29-69%, quindi le sue forme micronizzate - 100%. Glibenclamide (5 mg) si consiglia di assumere 30-40 minuti prima di un pasto e le sue forme micronizzate - 7-8 minuti. azione massimo di glibenclamide micronizzato quasi identica a postabsorbtsionnoy iperglicemia, quindi pazienti trattati forme micronizzate di farmaco, stato ipoglicemizzanti molto meno osservata, e se sviluppano, sono stati lievi.

Glipizid è usato per trattare il diabete di tipo 2 dal 1971 e, per la forza della sua azione ipoglicemizzante, corrisponde quasi alla glibenclamide. È rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L'emivita biologica nel plasma è di 2-4 ore, l'effetto ipoglicemico dura da 6 a 12 ore e la sua forma ritardata ha una durata di azione di 24 ore.

Insieme a questo, sono state ottenute forme di dosaggio di farmaci noti (gliclazide e glipizide) con azione prolungata. Il prolungamento dell'azione di questi farmaci è dovuto all'uso di tecnologie che consentono di rallentare l'assorbimento del farmaco dall'intestino.

Il gliclazide è stato proposto come farmaco ipoglicemico nel 1970. Il gliclazide è anche un farmaco di seconda generazione, la sua dose giornaliera è di 30-120 mg (disponibile in compresse da 30 mg). I nostri studi hanno dimostrato che il trattamento di gliclazide in pazienti c'è stata una diminuzione significativa aggregazione piastrinica, un significativo incremento dell'indice disaggregazione relativa, eparina e aumenta l'attività fibrinolitica, maggiore tolleranza eparina, suggerendo che l'effetto normalizzante di gliclazide sullo stato funzionale delle piastrine. È stata notata una significativa tendenza a migliorare la funzione di aggregazione degli eritrociti, nonché una diminuzione della viscosità del sangue a bassi sforzi di taglio. Anche i fattori di coagulazione del plasma di coagulazione del sangue, fibrinolisi, indicatori di proteine ​​e metabolismo dei lipidi tendevano a normalizzarsi. Stabilizzando il corso della microangiopatia e persino causa lo sviluppo inverso in alcuni casi.

Glykvidon è anche un derivato della sulfonilurea, ed è anche indicato come farmaci di seconda generazione. Tuttavia, come il gliclazide, secondo le sue caratteristiche, non possiede tutte le caratteristiche applicabili a questo gruppo. Il farmaco è disponibile in compresse da 30 mg e la dose giornaliera è di 30-120 mg. Il glicidone differisce da questo gruppo di farmaci poiché il 95% del medicinale assunto per via orale viene escreto attraverso il tratto gastrointestinale e solo il 5% attraverso i reni, mentre quasi il 100% di clorpropamide e il 50% di glibenclamide vengono escreti nelle urine. L'effetto ipoglicemizzante del glicidone è più debole rispetto ai farmaci elencati.

Inoltre, con grande soddisfazione degli endocrinologi nella seconda metà degli anni '90, glimepiride è stata proposta per il trattamento del diabete di tipo 2. Questo è il primo farmaco sulfonilurea, che ha un effetto prolungato e una bassa dose terapeutica (1-4 mg al giorno) rispetto ad altri farmaci sulfonilurea. Queste differenze hanno permesso di attribuire glimepiride alla terza generazione di preparati a base di sulfonilurea.

Glimepirid è il primo farmaco sulfonilurea, che ha un effetto prolungato e una bassa dose terapeutica (1-4 mg al giorno) rispetto ad altri farmaci sulfonilurea. Queste differenze hanno permesso che fosse attribuito alla terza generazione (generazione) di farmaci sulfonilurea. L'emivita del glime-pirid è più lunga (più di 5 ore) rispetto ad altri farmaci in questo gruppo, che ne garantisce l'efficacia terapeutica durante il giorno. Il farmaco viene somministrato una volta al giorno alla dose di 1-4 mg, la dose massima raccomandata è di 6 mg. La glimepiride è completamente metabolizzata nel fegato in prodotti metabolicamente inattivi.

Per molti anni, varie aziende farmaceutiche hanno condotto ricerche per trovare nuovi farmaci per abbassare il glucosio orale. Uno di questi sviluppi è la sintesi di una nuova sostanza che riduce il saccarosio orale - la repaglinide, che è un derivato dell'acido benzoico. La repaglinide si riferisce strutturalmente al meglitinide, nel quale è presente una non sulfuree che fa parte della glibenclamide e, come i preparati di sulfa-urea, stimola la secrezione di insulina mediante il meccanismo descritto per i preparati di sulfonilurea.

Biguanidi. Il secondo gruppo di agenti ipoglicemizzanti orali comprende le biguanidi, che sono feniletilbiguanide (fenformina), N, N-dimetilbiguanide (metformina) e L-butilbiguanide (buformina).

La differenza nella struttura chimica di questi farmaci ha scarso effetto sul loro effetto farmacodinamico, causando solo una leggera differenza nella manifestazione dell'attività ipoglicemica di ciascuno di essi. Tuttavia, la metformina non è metabolizzata nel corpo ed è escreta dai reni invariati, mentre la fenformina è solo il 50% escreta invariata, e il resto è metabolizzato nel fegato. Questi farmaci non alterano la secrezione di insulina e non danno effetto in sua assenza. In presenza di insulina, le biguanidi aumentano l'utilizzazione periferica del glucosio, riducono la gluconeogenesi, aumentano l'utilizzazione del glucosio da parte dell'intestino, che si manifesta con una diminuzione del livello di glucosio nel sangue che scorre dall'intestino; così come ridurre gli elevati livelli di insulina nel siero in pazienti con obesità e diabete di tipo 2. Il loro uso prolungato ha un effetto positivo sul metabolismo lipidico (abbassamento del colesterolo, trigliceridi). Le biguanidi aumentano la quantità di GLUT-4, che si manifesta nel miglioramento del trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. Questo effetto spiega il loro effetto potenziante sull'azione dell'insulina. Il sito di azione delle biguanidi è probabilmente anche la membrana mitocondriale. Sopprimendo la gluconeogenesi, le biguanidi promuovono un aumento del contenuto di lattato, piruvato, alanina, vale a dire sostanze che sono precursori del glucosio nel processo di gluconeogenesi. A causa del fatto che sotto l'azione delle biguanidi la quantità di lattato in aumento supera la formazione di piruvato, questa può essere la base per lo sviluppo dell'acidosi lattica (acidosi lattica).

In Russia, come in tutti i paesi del mondo, solo la metformina è utilizzata dal gruppo delle biguanidi. L'emivita della metformina è di 1,5-3 ore, il farmaco è disponibile in compresse da 0,5 e 0,85 g. Le dosi terapeutiche sono 1-2 g al giorno (fino a un massimo di 2,55-3 g al giorno).

L'effetto di riduzione dello zucchero di metformina è dovuto a diversi meccanismi. Una diminuzione del livello di glucosio nel sangue che scorre dal fegato indica una diminuzione sia della velocità che della quantità totale di glucosio prodotto dal fegato, che è una conseguenza dell'inibizione della gluconeogenesi inibendo l'ossidazione dei lipidi. Sotto l'influenza della metformina, l'utilizzazione del glucosio aumenta alla periferia a causa dell'attivazione dei meccanismi post-recettori dell'azione dell'insulina, in particolare della tirosina chinasi e della fosfotirosina fosfatasi. Inoltre, gli effetti periferici dell'azione della metformina sono anche mediati dal suo effetto specifico sulla sintesi e sul pool di trasportatori di glucosio nella cellula. L'utilizzazione del glucosio della mucosa intestinale è aumentata. Il numero di trasportatori di glucosio (GLUT-1, GLUT-3 e GLUT-4) aumenta sotto l'influenza di metformina nella membrana plasmatica di adipociti e monociti. Il trasporto del glucosio aumenta nell'endotelio e nella muscolatura liscia vascolare, così come nel muscolo cardiaco. È questo effetto che spiega la diminuzione della resistenza all'insulina nei pazienti con diabete di tipo 2 sotto l'influenza di metformina. Un aumento della sensibilità all'insulina non è accompagnato da un aumento della sua secrezione da parte del pancreas. In questo caso, sullo sfondo di una diminuzione della resistenza all'insulina, il livello basale di insulina nel siero del sangue diminuisce. Nei pazienti trattati con metformina, vi è una diminuzione del peso corporeo, in contrasto con ciò che può verificarsi con un sovradosaggio di farmaci sulfonilurea e insulina. Inoltre, la perdita di peso si verifica principalmente a causa della riduzione del tessuto adiposo. Inoltre, la metformina aiuta a ridurre i lipidi sierici. Questo riduce la concentrazione di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ​​a bassa e bassissima densità e, possibilmente, aumenta il livello delle lipoproteine ​​ad alta densità, che ha un effetto positivo sul corso della macroangiopatia.

Negli ultimi anni, è stato stabilito che, sotto l'influenza della metformina, la fibrinolisi aumenta, che si riduce nei pazienti con diabete di tipo 2 ed è un fattore aggiuntivo per la formazione di trombi e le complicanze vascolari del diabete. Il principale meccanismo d'azione di metformina sull'aumento della fibrinolisi è la riduzione del livello di inibitore dell'attivatore del plasminogeno, che si verifica nei pazienti con diabete di tipo 2, indipendentemente dalla sua dose. Oltre a ridurre l'attività dell'inibitore dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1, la metformina riduce anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce nella parete vascolare in vitro e il tasso di aterogenesi negli animali.

La metformina non riduce il livello di glucosio nel sangue al di sotto del suo livello normale, motivo per cui gli stati di ipoglicemia sono assenti nel trattamento di pazienti con diabete con questo farmaco.

È stato notato sopra che i farmaci sulfonilurea stimolano la secrezione di insulina e la metformina favorisce l'utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici, vale a dire le droghe, influenzando vari meccanismi, promuovono il miglior compenso del diabete. La terapia combinata con farmaci sulfonilurea e metformina è stata utilizzata per molto tempo e con un buon effetto. Pertanto, alcune aziende hanno già imparato la produzione di farmaci di azione combinata.

Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbose) sono il terzo gruppo di farmaci ipoglicemizzanti orali che sono ampiamente utilizzati per il trattamento del diabete negli ultimi 8-10 anni per ridurre l'assorbimento dei carboidrati dall'intestino e il cui effetto principale è associato all'inibizione dell'attività degli enzimi coinvolti nella digestione dei carboidrati. È noto che i carboidrati presenti negli alimenti, di cui oltre il 60% sono amidi, vengono prima idrolizzati nel tratto gastrointestinale da specifici enzimi (glicosidasi: beta-glucuronidasi, beta-glucosamminidasi, alfa-glucosidasi, ecc.) E quindi si disintegrano in monosaccaridi. Questi ultimi vengono assorbiti attraverso la mucosa intestinale e entrano nella circolazione centrale. Recentemente, è stato dimostrato che oltre all'azione principale, l'inibizione delle glucosidasi, gli inibitori dell'alfa-glucosidasi migliorano l'uso periferico del glucosio aumentando l'espressione del gene GLUT-4. Il farmaco è ben tollerato dai pazienti e può essere usato per trattare i pazienti con diabete di tipo 2 nel caso in cui non sia possibile ottenere una compensazione del metabolismo dei carboidrati solo con una dieta e un adeguato sforzo fisico.

Le dosi abituali di acarbose sono da 50 mg al giorno con un aumento graduale a 50 mg 3 volte al giorno, e poi a 100 mg 3 volte al giorno. In questo caso, è possibile evitare tali fenomeni indesiderabili come disagio nel tratto gastrointestinale, flatulenza e feci molli. Il farmaco deve essere preso con il primo sorso di cibo (cioè, con i pasti). Con la monoterapia acarbosa, l'ipoglicemia è assente.

I potenziatori (o sensibilizzanti) dell'azione dell'insulina aumentano la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina. I farmaci di questo gruppo comprendono glitazoni o tiazolidinedioni - pioglitazone e rosigditazone.

Agenti ipoglicemizzanti orali

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

I farmaci ipoglicemici o antidiabetici sono farmaci che riducono il livello di glucosio nel sangue e sono usati per trattare il diabete.

Insieme con l'insulina, che i preparati sono adatti solo per uso parenterale, ci sono un certo numero di composti sintetici che hanno un effetto ipoglicemico e sono efficaci se assunti per via orale. Questi farmaci hanno l'uso principale nel diabete mellito di tipo 2.

Gli agenti ipoglicemici (ipoglicemici) orali sono classificati in base al meccanismo principale dell'azione ipoglicemica:

Farmaci che aumentano la secrezione di insulina:

- derivati ​​sulfonilurea (glibenclamide, glicidone, gliclazide, glimepiride, glipizide, clorpropamide);

- meglitinidi (nateglinide, repaglinide).

Farmaci, aumentando principalmente la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina (sensibilizzanti):

- biguanidi (buformina, metformina, fenformina);

- tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Farmaci che interferiscono con l'assorbimento dei carboidrati nell'intestino:

- inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbose, miglitol).

Proprietà ipoglicemiche dei derivati ​​sulfonilurea sono state scoperte per caso. La capacità dei composti di questo gruppo di avere un effetto ipoglicemizzante fu scoperta negli anni '50, quando fu osservata una diminuzione della glicemia nei pazienti che ricevevano preparati antibatterici sulfanilamide per il trattamento di malattie infettive. A questo proposito, la ricerca è iniziata per derivati ​​sulfonamidici con un pronunciato effetto ipoglicemico e la sintesi dei primi derivati ​​sulfonilurea, che potrebbero essere utilizzati per il trattamento del diabete mellito, è stata effettuata. I primi farmaci del genere erano carbutamide (Germania, 1955) e tolbutamide (USA, 1956). Allo stesso tempo, questi derivati ​​sulfonilurea hanno iniziato ad essere applicati nella pratica clinica. Negli anni 60-70 XX secolo. Sono comparse preparazioni di sulfonilurea della II generazione. Il primo rappresentante della seconda generazione di farmaci sulfonilurea - glibenclamide - iniziò ad essere usato per il trattamento del diabete nel 1969, nel 1970 iniziò ad usare glibornurid, dal 1972 - glipizide. Quasi contemporaneamente apparvero gliclazide e glikvidon.

Nel 1997, la repaglinide (un gruppo di meglitinidi) è stata autorizzata per il trattamento del diabete.

La storia dell'applicazione delle biguanidi risale al Medioevo, quando la pianta della Galega officinalis (giglio francese) veniva usata per curare il diabete. All'inizio del 19 ° secolo, la galegina alcaloide (isoamileneguanidina) fu isolata da questa pianta, ma nella sua forma pura risultò molto tossica. Nel 1918-1920 I primi farmaci - derivati ​​di guanidina - biguanidi sono stati sviluppati. Successivamente, a causa della scoperta di insulina, i tentativi di trattare il diabete mellito con le biguanidi sono sfumati sullo sfondo. Le biguanidi (fenformina, buformina, metformina) furono introdotte nella pratica clinica solo nel 1957-1958. dopo i derivati ​​sulfonilurea della prima generazione. Il primo farmaco di questo gruppo è la fenformina (a causa di un pronunciato effetto collaterale - lo sviluppo di acidosi lattica - era fuori uso). Anche la buformina, che ha un effetto ipoglicemico relativamente debole e un potenziale rischio di acidosi lattica, è stata sospesa. Attualmente, solo la metformina è utilizzata dal gruppo delle biguanidi.

I tiazolidinedioni (glitazoni) sono entrati nella pratica clinica nel 1997. Il troglitazone è stato il primo farmaco approvato per l'uso come agente ipoglicemico, ma nel 2000 il suo uso era proibito a causa della sua elevata epatotossicità. Ad oggi, in questo gruppo vengono utilizzati due farmaci: pioglitazone e rosiglitazone.

effetto derivati ​​sulfonilurea associato principalmente alla stimolazione delle cellule beta del pancreas, accompagnato da mobilizzazione e aumento del rilascio di insulina endogena. Il prerequisito principale per la manifestazione del loro effetto è la presenza di cellule beta funzionalmente attive nel pancreas. Sulla membrana delle cellule beta, i derivati ​​sulfonilurea sono legati a specifici recettori associati ai canali del potassio dipendenti dall'ATP. Il gene del recettore del sulfonilurea è clonato. Il classico recettore del sulfonilurea ad alta affinità (SUR-1) è risultato essere una proteina con un peso molecolare di 177 kDa. A differenza di altri derivati ​​sulfonilurea, la glimepiride si lega a un'altra proteina coniugata con canali di potassio dipendenti da ATP e ha un peso molecolare di 65 kDa (SUR-X). Inoltre, il canale K 6.2 contiene la subunità intramembrana Kir 6.2 (proteina con una massa molecolare di 43 kDa), che è responsabile del trasporto di ioni di potassio. Si ritiene che a seguito di questa interazione si verifichi la "chiusura" dei canali del potassio delle cellule beta. L'aumento della concentrazione di ioni K + all'interno della cellula contribuisce alla depolarizzazione della membrana, all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e ad un aumento del contenuto intracellulare di ioni calcio. Il risultato è un rilascio di insulina dalle cellule beta.

Con il trattamento a lungo termine con derivati ​​sulfonilurea, il loro effetto stimolante iniziale sulla secrezione di insulina scompare. Si ritiene che ciò sia dovuto a una diminuzione del numero di recettori sulle cellule beta. Dopo un'interruzione del trattamento, la reazione delle cellule beta all'assunzione di farmaci in questo gruppo viene ripristinata.

Alcuni farmaci sulfonilurea hanno anche un effetto extra-pancreatico. Gli effetti extrapancreatici non hanno molto significato clinico, questi includono un aumento della sensibilità dei tessuti insulino-dipendenti all'insulina endogena e una diminuzione della formazione di glucosio nel fegato. Il meccanismo di sviluppo di questi effetti è dovuto al fatto che questi farmaci (specialmente la glimepiride) aumentano il numero di recettori insulino-sensibili sulle cellule bersaglio, migliorano l'interazione dell'insulina-recettore, ripristinano la trasduzione del segnale post-recettore.

Inoltre, vi è evidenza che i derivati ​​sulfonilurea stimolano il rilascio di somatostatina e quindi inibiscono la secrezione di glucagone.

I generazione: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetoesammide, clorpropamide.

II generazione: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glycidone, gliclazide, glipizide.

III generazione: glimepiride.

Attualmente, in Russia, le preparazioni di sulfonilurea di generazione I non sono praticamente utilizzate.

La principale differenza tra i farmaci di seconda generazione e i derivati ​​della sulfonilurea di prima generazione è la loro maggiore attività (50-100 volte), che consente loro di essere utilizzati in dosi più basse e, di conseguenza, riduce la probabilità di effetti collaterali. I singoli rappresentanti dei derivati ​​ipoglicemici sulfonilurea della prima e della seconda generazione differiscono per attività e tollerabilità. Così, la dose giornaliera di farmaci della prima generazione - tolbutamide e clorpropamide - 2 e 0,75 g, rispettivamente; e preparazioni di II generazione - glibenclamide - 0,02 g; glicidone - 0,06-0,12 g I preparati di seconda generazione sono generalmente meglio tollerati dai pazienti.

I farmaci sulfonilurea hanno diversa gravità e durata dell'azione, che determina la scelta dei farmaci per l'appuntamento. L'effetto ipoglicemico più pronunciato di tutti i derivati ​​sulfonilurea ha la glibenclamide. È usato come riferimento per valutare l'effetto ipoglicemico dei nuovi farmaci sintetizzati. Il potente effetto ipoglicemico della glibenclamide è dovuto al fatto che ha la più alta affinità per i canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule beta pancreatiche. Allo stato attuale, glibenclamide viene prodotto sia sotto forma di una forma di dosaggio tradizionale e sotto forma di una forma micronizzata - una forma appositamente frantumata di glibenclamide, che fornisce un profilo farmacocinetico e farmacodinamico ottimale grazie all'assorbimento rapido e completo (biodisponibilità di circa il 100%) e consentendo l'uso di dosi più piccole.

Il gliclazide è il secondo agente ipoglicemico orale più frequentemente prescritto dopo la glibenclamide. Oltre al fatto che il gliclazide ha un effetto ipoglicemico, migliora i parametri ematologici, le proprietà reologiche del sangue e ha un effetto positivo sull'emostasi e sul sistema di microcircolazione; previene lo sviluppo di microvascoliti, incl. lesione della retina; inibisce l'aggregazione piastrinica, aumenta significativamente l'indice di disaggregazione relativa, aumenta l'attività eparina e fibrinolitica, aumenta la tolleranza all'eparina e presenta anche proprietà antiossidanti.

Glikvidon è un farmaco che può essere prescritto a pazienti con insufficienza renale moderatamente grave, perché solo il 5% dei metaboliti viene eliminato attraverso i reni, il resto (95%) attraverso l'intestino.

Glipizid, avendo un effetto pronunciato, è minimo in termini di reazioni ipoglicemiche, poiché non si accumula e non ha metaboliti attivi.

antidiabetici orali sono il mezzo principale della terapia farmacologica del diabete mellito di tipo 2 pazienti di solito assegnati più di 35 anni senza chetoacidosi, la malnutrizione, complicazioni o malattie concomitanti che richiedono insulina immediato (insulino-indipendente) e.

I farmaci sulfonilurea non sono raccomandati per i pazienti che, con la giusta dieta, hanno un fabbisogno giornaliero di insulina superiore a 40 U. Inoltre, essi non sono prescritti a pazienti con gravi forme di diabete (in insufficienza delle cellule beta espressi), se il coma o chetosi diabetico una storia di iperglicemia superiore a 13,9 mmol / L (250 mg%) e la glicosuria a digiuno su sfondo dieta.

Il trasferimento al trattamento con pazienti sulfonilurea con diabete mellito che si trovano in terapia insulinica è possibile se i disturbi del metabolismo dei carboidrati vengono compensati con dosi di insulina inferiori a 40 U / die. Con dosi di insulina fino a 10 UI / die, è possibile passare immediatamente al trattamento con sulfoniluree.

L'uso prolungato di derivati ​​sulfonilurea può causare lo sviluppo di resistenza, che può essere superata attraverso la terapia di associazione con i preparati a base di insulina. Nel diabete di tipo 1, combinazione preparazioni di insulina con sulfoniluree è possibile ridurre i requisiti giornaliere di insulina e migliora il corso della malattia, compreso rallentare la progressione della retinopatia, che in qualche misura è associato con le sulfaniluree attività angioproteguoe (specialmente II generazione). Tuttavia, vi sono indicazioni del loro possibile effetto aterogenico.

Inoltre, i derivati ​​sulfonilurea sono combinati con insulina (questa combinazione è considerata appropriata se le condizioni del paziente non migliorano con la nomina di più di 100 UI di insulina al giorno), a volte sono combinati con biguanidi e acarbose.

Quando si utilizza sulfamidici ipoglicemizzanti dovrebbe essere considerato che i sulfamidici antibatterici, anticoagulanti indiretti, fenilbutazone, salicilati, etionamide, tetracicline, cloramfenicolo, ciclofosfamide inibiscono il loro metabolismo e aumentare l'efficienza (forse ipoglicemia). Quando combinato derivati ​​di solfonilurea con diuretici tiazidici (. Idroclorotiazide, ecc) e BCC (. Nifedipina, diltiazem, ecc) in dosi elevate si verifica antagonismo - tiazidi inibiscono l'effetto dei derivati ​​di solfonilurea causa dell'apertura dei canali del potassio, e CCL interrompere il flusso di ioni calcio nelle cellule beta del pancreas ghiandola.

I derivati ​​del sulfonilurea aumentano l'effetto e l'intolleranza dell'alcool, probabilmente a causa dell'ossidazione ritardata dell'acetaldeide. Sono possibili reazioni tipo Antabus.

Tutti i farmaci ipoglicemici sulfonammidici devono essere assunti 1 ora prima dei pasti, il che contribuisce a una diminuzione più marcata della glicemia postprandiale (dopo i pasti). In caso di gravi manifestazioni di fenomeni dispeptici, si raccomanda di applicare questi farmaci dopo i pasti.

Gli effetti indesiderati derivati ​​sulfoniluree, oltre a ipoglicemia sono i disturbi dispeptici (tra cui nausea, vomito, diarrea), ittero colestatico, aumento di peso, leucopenia reversibili, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e emolitica, reazioni allergiche (incl prurito, eritema, dermatite).

L'uso di sulfoniluree durante la gravidanza non è raccomandato, perché la maggior parte appartiene alla classe C dalla FDA (Food and Drug Administration, USA), invece viene prescritta la terapia insulinica.

Ai pazienti anziani non è raccomandato l'uso di farmaci a lunga durata d'azione (glibenclamide) a causa dell'aumentato rischio di ipoglicemia. A questa età, è preferibile usare derivati ​​a breve distanza: gliclazide, glykvidon.

meglitinidi - Regolatori prandiali (repaglinide, nateglinide).

La repaglinide è un derivato dell'acido benzoico. Nonostante la differenza nella struttura chimica dalle sulfoniluree, blocca anche i canali del potassio ATP-dipendenti nelle membrane delle cellule beta funzionalmente attive per apparecchi isolotto del pancreas, provoca depolarizzazione e apertura dei canali del calcio, inducendo in tal modo insulina incretion. La risposta insulinotropica all'assunzione di cibo si sviluppa entro 30 minuti dall'applicazione ed è accompagnata da una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue durante il periodo dei pasti (la concentrazione di insulina non aumenta tra i pasti). Come con i derivati ​​sulfonilurea, l'effetto collaterale principale è l'ipoglicemia. Con cautela, la repaglinide è prescritta a pazienti con insufficienza epatica e / o renale.

La nateglinide è un derivato della D-fenilalanina. A differenza di altri agenti ipoglicemici orali, l'effetto della nateglinide sulla secrezione di insulina è più veloce, ma meno persistente. La Nateglinide è utilizzata principalmente per ridurre l'iperglicemia postprandiale nel diabete di tipo 2.

biguanidi, che ha iniziato ad essere usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli anni '70 del 20 ° secolo, non stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche. La loro azione è determinata principalmente dalla soppressione della gluconeogenesi nel fegato (compresa la glicogenolisi) e un aumento dell'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici. Inoltre inibiscono l'inattivazione dell'insulina e migliorano il suo legame con i recettori dell'insulina (questo aumenta l'assorbimento di glucosio e il suo metabolismo).

Le biguanidi (a differenza dei derivati ​​sulfonilurea) non riducono i livelli di glucosio nel sangue nelle persone sane e nei pazienti con diabete di tipo 2 dopo un digiuno notturno, ma ne limitano significativamente l'aumento dopo un pasto senza causare ipoglicemia.

I biguanidi ipoglicemici - metformina e altri - sono usati anche per il diabete mellito di tipo 2. Oltre all'azione di riduzione dello zucchero, le biguanidi con uso a lungo termine hanno un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Farmaci in questo gruppo inibiscono lipogenesi (il processo attraverso il quale il glucosio e altre sostanze vengono convertiti nel corpo di acidi grassi), attivano la lipolisi (il processo di digestione dei lipidi, specialmente contenuta in trigliceridi grassi nei loro acidi grassi costituenti da enzima lipasi), riduzione dell'appetito, promuovere perdita di peso. In alcuni casi, il loro uso è accompagnato da una diminuzione del contenuto di trigliceridi, colesterolo e LDL (determinato a stomaco vuoto) nel siero del sangue. Nel diabete mellito di tipo 2, i disturbi del metabolismo dei carboidrati sono associati a marcati cambiamenti nel metabolismo dei lipidi. Quindi, l'85-90% dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha un aumento del peso corporeo. Pertanto, con una combinazione di sovrappeso e diabete mellito di tipo 2, vengono mostrati farmaci che normalizzano il metabolismo dei lipidi.

L'indicazione per la prescrizione di biguanide è il diabete mellito di tipo 2 (specialmente nei casi che coinvolgono l'obesità) con l'inefficacia della terapia dietetica, così come con l'inefficacia dei farmaci sulfonilurea.

In assenza di insulina, l'effetto delle biguanidi non appare.

Le biguanidi possono essere utilizzate in combinazione con insulina in presenza di resistenza ad esso. La combinazione di questi farmaci con derivati ​​sulfamidici è indicata nei casi in cui questi ultimi non forniscono una correzione completa dei disturbi metabolici. Le biguanidi possono causare lo sviluppo di acidosi lattica (acidosi lattica), che limita l'uso di droghe in questo gruppo.

Le biguanidi possono essere utilizzate in combinazione con insulina in presenza di resistenza ad esso. La combinazione di questi farmaci con derivati ​​sulfamidici è indicata nei casi in cui questi ultimi non forniscono una correzione completa dei disturbi metabolici. Le biguanidi possono causare lo sviluppo di acidosi lattica (acidosi lattica), che limita l'uso di alcuni farmaci in questo gruppo.

Biguanidi sono controindicati in presenza di acidosi e l'inclinazione dello stesso (provocare e amplificare accumulo di lattato) in condizioni che comportano ipossia (inclusa insufficienza cardiaca e respiratoria, fase acuta di infarto miocardico, insufficienza cerebrovascolare acuta, anemia), e altri.

Gli effetti collaterali osservati biguanidi più frequentemente di sulfoniluree (20% vs 4%), principalmente questo le reazioni avverse del tratto gastrointestinale :. un sapore metallico in bocca, dispepsia, ecc A differenza di sulfoniluree, ipoglicemia quando si applica biguanidi (per esempio metformina a) si verifica molto raramente.

L'acidosi lattica, che a volte appare durante l'assunzione di metformina, è considerata una complicanza grave, pertanto la metformina non deve essere prescritta per insufficienza renale e condizioni che predispongono al suo sviluppo - compromissione della funzionalità renale e / o del fegato, insufficienza cardiaca e patologia polmonare.

Biguanidi non devono essere somministrati in concomitanza con cimetidina, perché competono con l'altro nel processo di secrezione tubulare nel rene, che può portare a biguanidi accumulo riduce inoltre biguanidi cimetidina biotrasformazione nel fegato.

La combinazione di glibenclamide (sulfonilurea generazione derivato II) e metformina (una biguanide) combina in modo ottimale le loro proprietà, consentendo di ottenere un effetto ipoglicemico desiderato ad una dose inferiore di ciascun farmaco e ridurre così il rischio di effetti collaterali.

Dal 1997, la pratica clinica inclusa tiazolidinedioni (glitazoni), La struttura chimica di cui è basato su un anello tiazolidinico. Questo nuovo gruppo di agenti antidiabetici include pioglitazone e rosiglitazone. I farmaci di questo gruppo aumentano la sensibilità dei tessuti bersaglio (muscoli, tessuto adiposo, fegato) all'insulina, la sintesi lipidica inferiore nelle cellule muscolari e adipose. I tiazolidinedioni sono agonisti selettivi del recettore PPARγ (recettore-gamma attivato per proliferazione dei perossisomi). Nell'uomo questi recettori si trovano nei "tessuti bersaglio" che sono essenziali per l'azione dell'insulina: nel tessuto adiposo, nei muscoli scheletrici e nel fegato. I recettori nucleari PPARγ regolano la trascrizione di geni insulino-responsabili coinvolti nel controllo della produzione, trasporto e utilizzazione del glucosio. Inoltre, i geni PPARγ-sensibili sono coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi.

Affinché i tiazolidinedioni abbiano il loro effetto, è necessaria la presenza di insulina. Questi farmaci riducono l'insulino-resistenza dei tessuti periferici e del fegato, aumentano il consumo di glucosio insulino-dipendente e riducono il rilascio di glucosio dal fegato; ridurre i livelli medi di trigliceridi, aumentare la concentrazione di HDL e colesterolo; prevenire l'iperglicemia a stomaco vuoto e dopo un pasto, così come la glicosilazione dell'emoglobina.

Inibitori della glucosidasi alfa (acarbose, miglitol) inibiscono la degradazione di poli-oligosaccaridi, riducendo la formazione e l'assorbimento del glucosio nell'intestino e prevenendo così lo sviluppo dell'iperglicemia postprandiale. I carboidrati immutati assunti con il cibo entrano nelle sezioni inferiori dell'intestino tenue e crasso, mentre l'assorbimento dei monosaccaridi viene prolungato a 3-4 ore, a differenza degli agenti ipoglicemici sulfonammidici, non aumentano il rilascio di insulina e, pertanto, non causano ipoglicemia.

Un ruolo significativo nell'effetto positivo dell'acarbosio sul metabolismo del glucosio appartiene al peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), che viene sintetizzato nell'intestino (a differenza del glucagone sintetizzato dalle cellule pancreatiche) e rilasciato nel flusso sanguigno in risposta all'assunzione di cibo.

È stato dimostrato che la terapia a lungo termine con acarbosio è accompagnata da una significativa riduzione del rischio di sviluppare complicazioni cardiache di natura aterosclerotica. Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi sono usati come monoterapia o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali. La dose iniziale è di 25-50 mg immediatamente prima di un pasto o durante un pasto e può essere successivamente aumentata gradualmente (dose giornaliera massima di 600 mg).

Le indicazioni per la nomina degli inibitori alfa-glucosidasi sono il diabete mellito di tipo 2 con l'inefficacia della terapia dietetica (il cui corso deve essere di almeno 6 mesi), così come il diabete mellito di tipo 1 (come parte della terapia di associazione).

I preparati di questo gruppo possono causare fenomeni dispeptici causati da digestione compromessa e assorbimento dei carboidrati, che vengono metabolizzati nel colon per formare acidi grassi, anidride carbonica e idrogeno. Pertanto, la nomina degli inibitori dell'alfa-glucosidasi richiede una stretta aderenza a una dieta con un contenuto limitato di carboidrati complessi, tra cui saccarosio.

Acarbose può essere combinato con altri agenti antidiabetici. Neomicina e Kolestiramina aumentano l'effetto dell'acarbosio, aumentando la frequenza e la gravità degli effetti collaterali del tratto gastrointestinale. Quando combinato con antiacidi, adsorbenti ed enzimi che migliorano il processo digestivo, l'efficacia di acarbose diminuisce.

Pertanto, il gruppo di agenti ipoglicemizzanti include un numero di farmaci efficaci. Hanno un diverso meccanismo d'azione, differiscono nei parametri farmacocinetici e farmacodinamici. La conoscenza di queste caratteristiche consente al medico di effettuare la scelta più individuale e corretta della terapia.

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